Ett genomiskt tillvägagångssätt för Warfarin-dosrecept hos blandade karibiska latinamerikaner

Trots det stora antalet arbeten som publicerats under de senaste åren i olika populationer runt om i världen, kvarstår en grundläggande lucka när det gäller att förstå huruvida och hur genomisk blandning och polymorfismer i warfarinrelaterade farmakogener står för den höga interindividuella dosvariabilitet som observerats hos latinamerikanska karibiska patienter . Förutom att vara en medicinskt underbetjänad population, ofta marginellt representerad i kliniska studier, är karibiska latinamerikaner också en genomiskt heterogen population vars höga nivå av inblandning har producerat en rik repertoar av kombinatoriska genotyper (t.ex. CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) som verkar utmana nuvarande farmakogenetiskt drivna förskrivningsmodeller. Vårt projekt tar ett nytt tillvägagångssätt för att definitivt utvärdera denna blandningskomponent och är också mycket praktiskt för dess inkorporering i en anpassad farmakogenetisk algoritm som kommer att implementeras i "verkliga" kliniska miljöer genom en webbaserad portal. Dessutom syftar projektet också till att utföra DNA-sekvensering för att identifiera de okända varianter på kandidatfarmakogener (dvs CYP2C9 och VKORC1) som ytterligare kan bidra till att förklara dosvariationer hos karibiska latinamerikaner. Formad av starka preliminära data från ett SC2-pilotprojekt kommer utredarna att bedöma klinisk validitet och användbarhet av en blandningsjusterad, farmakogenetiskt guidad förskrivningsmodell för personlig förutsägelse av effektiv warfarindosering i karibiska latinamerikaner, som också omfattar genetiska (vanliga och nya varianter) ) och icke-genetiska kliniska och demografiska faktorer. Studien kommer att genomföras under 4 år på 300 patienter med tromboemboliska sjukdomar som får warfarin. Fyra samarbets-/rekryteringsplatser kommer att kopplas samman ytterligare genom exakt leverans av genotypningsresultat och förskrivningsråd till läkare via en webbaserad portal. Vår nya bedömning av genetisk blandning kommer att kvantifiera bidraget från europeiska, afrikanska och indiska härkomster, och utredarna kommer att testa om denna blandningskomponent kan förklara ärftligheten som för närvarande saknas i responsvariabiliteten för detta läkemedel bland latinamerikanska karibiska. Om framgångsrikt i vår målpopulation kan samma tillvägagångssätt i slutändan göra nuvarande farmakogenomiska modeller för klinisk hantering av relaterade tromboemboliska tillstånd mer exakta och förutsägbara för andra populationer.

Den föreslagna forskningen kommer att främja och utöka vår förståelse av hur dessa kliniskt relevanta varianter påverkar svaret på warfarin i en blandad population. Avancerad kunskap inom det viktiga och underutredda området farmakogenetik i minoritetspopulationer kommer att generera resultat som är tillämpliga för att personifiera oral antikoaguleringsterapi i den bredare befolkningen när den oundvikligen går mot ökad heterogenitet genom blandade genom.