En genomisk tilnærming til reseptbelagte warfarindoser hos blandede karibiske latinamerikanere

Til tross for det betydelige antallet arbeid publisert de siste årene i forskjellige populasjoner rundt om i verden, gjenstår det et grunnleggende gap i forståelsen av om og hvordan genomisk blanding og polymorfismer i warfarin-relaterte farmakogener står for den høye interindividuelle dosevariasjonen observert hos karibiske latinamerikanske pasienter . I tillegg til å være en medisinsk undertjent populasjon, ofte marginalt representert i kliniske studier, er karibiske latinamerikanere også en genomisk heterogen populasjon hvis høye nivå av blanding har produsert et rikt repertoar av kombinatoriske genotyper (f.eks. CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) som ser ut til å utfordre gjeldende farmakogenetisk-drevne forskrivningsmodeller. Prosjektet vårt tar en ny tilnærming for definitivt å vurdere denne blandingskomponenten og er også svært praktisk for dens inkorporering i en tilpasset farmakogenetisk algoritme som vil bli implementert i "virkelige" kliniske omgivelser gjennom en nettbasert portal. Dessuten er prosjektet også rettet mot å utføre DNA-sekvensering for å identifisere de ukjente variantene på kandidatfarmakogener (dvs. CYP2C9 og VKORC1) som kan bidra ytterligere til å forklare dosevariasjoner hos karibiske latinamerikanere. Formet av sterke foreløpige data fra et SC2-pilotprosjekt, vil etterforskerne vurdere klinisk validitet og nytte av en blandingsjustert, farmakogenetisk-veiledet forskrivningsmodell for personlig prediksjon av effektiv warfarindosering hos karibiske latinamerikanere, som også omfatter genetiske (vanlige og nye varianter) ) og ikke-genetiske kliniske og demografiske faktorer. Studien vil bli utført over 4 år på 300 pasienter med tromboemboliske lidelser som får warfarin. Fire samarbeids-/rekrutteringssteder vil bli ytterligere koblet sammen gjennom presis levering av genotypingsresultater og forskrivningsråd til klinikere via en nettbasert portal. Vår nye vurdering av genetisk blanding vil kvantifisere bidraget fra europeiske, afrikanske og amerikanske aner, og etterforskerne vil teste om denne blandingskomponenten kan forklare arveligheten som for øyeblikket mangler i responsvariabiliteten til dette stoffet blant karibiske latinamerikanere. Hvis den lykkes i vår målpopulasjon, kan den samme tilnærmingen til slutt gjøre gjeldende farmakogenomiske modeller for klinisk behandling av relaterte tromboemboliske tilstander mer nøyaktige og prediktive for andre populasjoner.

Den foreslåtte forskningen vil fremme og utvide vår forståelse av hvordan disse klinisk relevante variantene påvirker responsen på warfarin i en blandet populasjon. Å fremme kunnskap innen det viktige og underundersøkte området farmakogenetikk i minoritetspopulasjoner vil generere resultater som gjelder for å tilpasse oral antikoagulasjonsterapi i den bredere befolkningen når den beveger seg, uunngåelig, mot økende heterogenitet gjennom blandede genomer.