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Un approccio genomico alla prescrizione della dose di warfarin negli ispanici caraibici misti

17 maggio 2022 aggiornato da: Jorge Duconge, University of Puerto Rico

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, sulla terapia anticoagulante con warfarin negli ispanici caraibici: confronto tra un algoritmo di raffinamento della dose di warfarin basato sulla farmacogenetica e lo standard di cura

Gli ispanici caraibici sono una popolazione con una prevalenza sproporzionatamente alta di disturbi cardio-metabolici ma con un'aspettativa limitata di benefici dagli attuali algoritmi farmacogenetici derivati ​​principalmente da soggetti di ascendenza relativamente pura. Gli investigatori si concentrano sulle risposte al warfarin per sviluppare linee guida di prescrizione guidate dal DNA urgentemente necessarie per questa popolazione, che è nata da origini genomiche europee, dell'Africa occidentale e amerindie per produrre una popolazione altamente eterogenea. Il nostro progetto combina l'analisi delle miscele e il sequenziamento del DNA con lo sviluppo di regole più accurate per una migliore prevedibilità del dosaggio del warfarin per servire immediatamente questa popolazione sottoservita dal punto di vista medico.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Nonostante il numero considerevole di lavori pubblicati negli ultimi anni in diverse popolazioni in tutto il mondo, rimane un divario fondamentale nel capire se e come la mescolanza genomica e i polimorfismi nei farmacogeni correlati al warfarin spieghino l'elevata variabilità della dose interindividuale osservata nei pazienti ispanici dei Caraibi . Oltre ad essere una popolazione sottoservita dal punto di vista medico, spesso marginalmente rappresentata negli studi clinici, gli ispanici caraibici sono anche una popolazione genomicamente eterogenea il cui alto livello di mescolanza ha prodotto un ricco repertorio di genotipi combinatori (ad esempio, CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) che sembrano sfidare gli attuali modelli di prescrizione guidati dalla farmacogenetica. Il nostro progetto adotta un nuovo approccio per valutare definitivamente questo componente di mescolanza ed è anche molto pratico per la sua incorporazione in un algoritmo farmacogenetico personalizzato che sarà implementato in contesti clinici "reali" attraverso un portale basato sul web. Inoltre, il progetto mira anche a eseguire il sequenziamento del DNA per identificare quelle varianti sconosciute sui farmacogeni candidati (ad esempio, CYP2C9 e VKORC1) che possono contribuire ulteriormente a spiegare la variabilità della dose negli ispanici caraibici. Sulla base di forti dati preliminari di un progetto pilota SC2, i ricercatori valuteranno la validità clinica e l'utilità di un modello di prescrizione farmacogenetica adattato alla miscela per la previsione personalizzata del dosaggio efficace del warfarin negli ispanici caraibici, che comprende anche varianti genetiche (varianti comuni e nuove ) e fattori clinici e demografici non genetici. Lo studio sarà condotto nell'arco di 4 anni su 300 pazienti con disturbi tromboembolici trattati con warfarin. Quattro siti di collaborazione/reclutamento saranno ulteriormente collegati attraverso la consegna precisa dei risultati della genotipizzazione e la prescrizione di consigli ai medici tramite un portale basato sul web. La nostra nuova valutazione della mescolanza genetica quantificherà il contributo dell'ascendenza europea, africana e amerindia, e i ricercatori verificheranno se questa componente di mescolanza può spiegare l'ereditabilità che attualmente manca nella variabilità della risposta a questo farmaco tra gli ispanici caraibici. In caso di successo nella nostra popolazione target, lo stesso approccio può infine rendere gli attuali modelli farmacogenomici per la gestione clinica delle condizioni tromboemboliche correlate più accurati e predittivi per altre popolazioni.

La ricerca proposta farà avanzare ed espandere la nostra comprensione di come queste varianti clinicamente rilevanti influenzano la risposta al warfarin in una popolazione mista. L'avanzamento delle conoscenze nell'area importante e poco studiata della farmacogenetica nelle popolazioni minoritarie genererà risultati che si applicano alla personalizzazione della terapia anticoagulante orale nella popolazione più ampia mentre si muove, inevitabilmente, verso una crescente eterogeneità attraverso genomi mescolati.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

200

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Porto Rico
      • Carolina, Porto Rico, 00984
        • UPR University Hospital at Carolina
      • San Juan, Porto Rico, 00936
        • UDH University Hospital at Centro Medico
  • Stati Uniti
    • Florida
      • Miami, Florida, Stati Uniti, 33125
        • Miami VA Healthcare System

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 21 anni a 90 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Ispanici caraibici (ad esempio portoricani, dominicani, cubani), i cui genitori sono anch'essi ispanici caraibici.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Origine ispanica caraibica (ad esempio, portoricani, dominicani, cubani), i cui genitori sono anch'essi ispanici caraibici
  • Età ≥ 21 anni e ≤90 anni.
  • Disponibilità e capacità di firmare il consenso informato.
  • Può essere seguito per oltre 3 mesi.
  • Durata prevista della terapia con warfarin di almeno 3 mesi.
  • La gestione dell'anticoagulazione per il paziente verrà eseguita in ospedale e/o in regime ambulatoriale da medici (ad es. Medici partecipanti, PharmD) che aderiranno agli algoritmi di dosaggio dello studio e ai piani di titolazione della dose.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti non ispanici (la razza/etnia è autodichiarata dai pazienti)
  • Età <21 anni e >90 anni.
  • Attualmente sta assumendo warfarin o qualsiasi altro nuovo anticoagulante orale (ad es. Xarelto, Pradaxa, Eliquis e Savaysa/Lixiana).
  • Precedente terapia con warfarin con dose stabile richiesta nota.
  • Opinione del medico secondo cui il dosaggio di warfarin deve essere aggiustato per motivi non spiegati dall'algoritmo di dosaggio (ad esempio, diversi da età, sesso, dimensioni corporee, patologie concomitanti, comorbilità, dieta, genetica, ascendenza, INR e INR target).
  • INR basale anormale (senza warfarin), ad esempio, a causa di malattia epatica, anticorpi antifosfolipidi
  • Controindicazione al trattamento con warfarin per almeno 3 mesi.
  • Aspettativa di vita inferiore a 1 anno.
  • Donne in gravidanza o donne fertili che non utilizzano metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico.
  • Incapacità di seguire regolarmente i professionisti della terapia anticoagulante che partecipano allo studio.
  • Eventuali fattori che possono limitare l'adesione al warfarin (ad es., demenza, abuso di alcol o sostanze, piani per trasferirsi nei prossimi 3 mesi, storia di inaffidabilità nell'assunzione di farmaci o nel rispetto degli appuntamenti, preoccupazioni significative sulla partecipazione allo studio da parte del coniuge, altro significativo , o familiari, mancanza di supporto da parte del fornitore di assistenza sanitaria di base).
  • Pazienti falciformi, sieropositivi/AIDS
  • Cause cognitive o di altra natura che impediscono di fornire il consenso informato o di seguire le procedure dello studio.
  • Partecipazione a un altro studio che proibisce la partecipazione allo studio in corso o iscrizione pianificata a tale studio entro i primi 3 mesi di terapia con warfarin.
  • Anemia: una riduzione di Hg ≥2g/dl entro 48 ore prima della randomizzazione e necessità di trasfusioni di sangue.
  • Clearance della creatinina (CrCL) ≤ 15 ml/min.
  • Genotipo (CYP2C9 o VKORC1) noto al partecipante da test precedenti.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Standard di sicurezza
sarà seguito l'approccio clinico standard
Altro: Standard di sicurezza
Aggiustamenti individuali della dose di warfarin utilizzando un algoritmo guidato clinicamente (cura standard)
Guidato dal genotipo
terapia personalizzata guidata algoritmicamente del warfarin, utilizzando un modello farmacogenetico sviluppato negli ispanici caraibici
Genetico: Guidato dal genotipo
Aggiustamenti individuali della dose di warfarin utilizzando un algoritmo basato sulla farmacogenetica

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
tempo trascorso all'interno del range terapeutico
Lasso di tempo: 6 mesi
percentuale di tempo trascorso da ciascun paziente all'interno e all'esterno dell'intervallo terapeutico (TTR) durante l'inizio, utilizzando il metodo di interpolazione lineare Rosendaal.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
numero di aggiustamenti della dose di warfarin
Lasso di tempo: 12 settimane
numero di aggiustamenti della dose di warfarin durante le prime 12 settimane di terapia
12 settimane
tempo per stabilizzare l'anticoagulazione
Lasso di tempo: 12 settimane
tempo per ottenere la stabilizzazione delle dosi di warfarin in base al raggiungimento di almeno tre misure consecutive di INR all'interno dell'intervallo per la stessa dose media.
12 settimane
tempo senza eventi
Lasso di tempo: 6 mesi
il numero di giorni trascorsi tra l'inizio del warfarin (data di prescrizione) e il verificarsi del primo evento di interesse. Ai fini di questa analisi, utilizzeremo un composito di eventi multipli che include i tassi di ospedalizzazione (il primo ricovero dovuto a qualsiasi causa o dovuto a sanguinamento o tromboembolia), prima sovraanticoagulazione (INR> 4) e primo episodio di sanguinamento maggiore o minore o ictus ischemico.
6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Puerto Rico

Collaboratori

National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD)
Genomas, Inc

Investigatori

  • Investigatore principale: Jorge Duconge, PhD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Direttore dello studio: Graciela M. Vega-Debien, BSc, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Direttore dello studio: Angel Lopez-Candales, MD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Cattedra di studio: Alga S. Ramos, PharmD, Miami VA Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 gennaio 2016

Completamento primario (Effettivo)

17 maggio 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

17 maggio 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

19 gennaio 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 gennaio 2015

Primo Inserito (Stima)

26 gennaio 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 maggio 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

17 maggio 2022

Ultimo verificato

1 maggio 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • A4070215
  • 8G12MD007600 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Il piano di condivisione dei dati è ampiamente descritto nella sezione corrispondente del protocollo. Una descrizione completa dell'uso appropriato dei dati da condividere in questo studio è fornita nei documenti di consenso informato. Le limitazioni all'uso dei dati sono descritte anche in esso e nella presente Certificazione Istituzionale. Saranno implementate misure di salvaguardia per proteggere i dati secondo gli standard federali per la protezione delle informazioni. Come stabilito dalle linee guida, i dati saranno resi disponibili nel database di Genotype and Phenotype (dbGaP) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap tramite accesso controllato. Questa ricerca coinvolge dati umani a livello individuale. Prevediamo di condividere sia i dati sui genotipi che sui fenotipi, nonché le informazioni aggiuntive necessarie per interpretare tali dati e proponiamo un piano di condivisione dei dati conforme alle linee guida NIH per gli studi finanziati da NIH (http://grants.nih.gov/grants/ guide/notice-files/NOT-OD-07-088.html) e l'ambito della nuova politica NIH Genomic Data Sharing (GDS) (http://gds.nih.gov/03policy2.html).

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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