Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een genomische benadering van het doseren van warfarine bij gemengde Caribische Iberiërs

17 mei 2022 bijgewerkt door: Jorge Duconge, University of Puerto Rico

Een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie van antistollingstherapie met warfarine bij Caribische Hispanics: vergelijking tussen een door mengsels aangepast, farmacogenetisch gestuurd warfarine-dosisverfijningsalgoritme en de zorgstandaard

Caribische Iberiërs vormen een populatie met een onevenredig hoge prevalentie van cardio-metabole stoornissen, maar met een beperkte verwachting van voordelen van de huidige farmacogenetische algoritmen die voornamelijk zijn afgeleid van personen met een relatief zuivere afkomst. De onderzoekers richten zich op warfarine-reacties om dringend noodzakelijke DNA-gestuurde richtlijnen voor het voorschrijven van deze populatie te ontwikkelen, die zijn voortgekomen uit Europese, West-Afrikaanse en Indiaanse genomische oorsprong om een ​​zeer heterogene populatie te produceren. Ons project combineert vermengingsanalyse en DNA-sequencing met de ontwikkeling van nauwkeurigere regels voor een betere voorspelbaarheid van de dosering van warfarine om deze medisch achtergestelde bevolking onmiddellijk van dienst te zijn.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Ondanks het aanzienlijke aantal publicaties in de afgelopen jaren in verschillende populaties over de hele wereld, blijft er een fundamentele kloof bestaan ​​in het begrijpen of en hoe genomische vermenging en polymorfismen in warfarine-gerelateerde farmacogenen de hoge interindividuele dosisvariabiliteit verklaren die wordt waargenomen bij Caribische Latijns-Amerikaanse patiënten . Behalve dat het een medisch achtergestelde populatie is, vaak marginaal vertegenwoordigd in klinische studies, zijn Caribische Hispanics ook een genomisch heterogene populatie waarvan de hoge mate van vermenging een rijk repertoire van combinatorische genotypen heeft voortgebracht (bijv. CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) die de huidige farmacogenetisch gestuurde voorschrijfmodellen lijken uit te dagen. Ons project hanteert een nieuwe benadering om deze vermengingscomponent definitief te beoordelen en is ook zeer praktisch voor de integratie ervan in een op maat gemaakt farmacogenetisch algoritme dat zal worden geïmplementeerd in "real-world" klinische omgevingen via een webgebaseerd portaal. Bovendien is het project ook gericht op het uitvoeren van DNA-sequencing om die onbekende varianten op kandidaat-farmacogenen (d.w.z. CYP2C9 en VKORC1) te identificeren die verder kunnen bijdragen aan het verklaren van dosisvariabiliteit bij Caribische Hispanics. Gevormd door sterke voorlopige gegevens van een SC2-pilootproject, zullen de onderzoekers de klinische validiteit en bruikbaarheid beoordelen van een bijmenging-aangepast, farmacogenetisch geleid voorschrijfmodel voor gepersonaliseerde voorspelling van effectieve warfarine-dosering bij Caribische Hispanics, die ook genetische (veel voorkomende en nieuwe varianten) omvat ) en niet-genetische klinische en demografische factoren. De studie zal gedurende 4 jaar worden uitgevoerd bij 300 patiënten met trombo-embolische aandoeningen die warfarine krijgen. Vier samenwerkende/rekruterende sites zullen verder met elkaar worden verbonden door nauwkeurige levering van genotyperingsresultaten en het voorschrijven van advies aan clinici via een webgebaseerd portaal. Onze nieuwe beoordeling van genetische vermenging zal de bijdrage van Europese, Afrikaanse en Indiaanse afkomst kwantificeren, en de onderzoekers zullen testen of deze vermengingscomponent de erfelijkheid kan verklaren die momenteel ontbreekt in de responsvariabiliteit op dit medicijn onder Caribische Iberiërs. Indien succesvol in onze doelpopulatie, kan dezelfde benadering uiteindelijk de huidige farmacogenomische modellen voor de klinische behandeling van gerelateerde trombo-embolische aandoeningen nauwkeuriger en voorspellender maken voor andere populaties.

Het voorgestelde onderzoek zal ons begrip van hoe deze klinisch relevante varianten de reactie op warfarine in een gemengde populatie beïnvloeden, bevorderen en uitbreiden. Het bevorderen van kennis op het belangrijke en onvoldoende onderzochte gebied van farmacogenetica in minderheidspopulaties zal resultaten opleveren die van toepassing zijn op het personaliseren van orale antistollingstherapie in de bredere bevolking, aangezien het onvermijdelijk evolueert naar toenemende heterogeniteit door vermengde genomen.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

200

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Puerto Rico
      • Carolina, Puerto Rico, 00984
        • UPR University Hospital at Carolina
      • San Juan, Puerto Rico, 00936
        • UDH University Hospital at Centro Medico
  • Verenigde Staten
    • Florida
      • Miami, Florida, Verenigde Staten, 33125
        • Miami VA Healthcare System

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

21 jaar tot 90 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Caribische Hispanics (bijv. Puerto Ricanen, Dominicanen, Cubanen), van wie de ouders ook Caribische Hispanics zijn.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Caribische Spaanse afkomst (bijv. Puerto Ricanen, Dominicanen, Cubanen), wiens ouders ook Caribische Hispanics zijn
  • Leeftijd ≥ 21 jaar en ≤90 jaar.
  • Bereidheid en mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
  • Kan gedurende 3 maanden worden gevolgd.
  • Verwachte duur van de behandeling met warfarine van ten minste 3 maanden.
  • Antistollingsbeheer voor de patiënt zal in het ziekenhuis en/of als poliklinische patiënt worden uitgevoerd door clinici (d.w.z. deelnemende artsen, PharmD) die zich zullen houden aan de doseringsalgoritmen en dosistitratieplannen van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

  • Niet-Spaanse patiënten (ras/etniciteit wordt door de patiënten zelf gerapporteerd)
  • Leeftijd <21 jaar en >90 jaar.
  • Gebruikt momenteel warfarine of een ander nieuw oraal anticoagulans (bijv. Xarelto, Pradaxa, Eliquis en Savaysa/Lixiana).
  • Eerdere behandeling met warfarine met een bekende vereiste stabiele dosis.
  • Mening van de arts dat de dosering van warfarine moet worden aangepast om redenen die niet worden verklaard door het doseringsalgoritme (d.w.z. anders dan leeftijd, geslacht, lichaamsgrootte, combinatiemedicatie, comorbiditeit, dieet, genetica, afkomst, INR's en beoogde INR).
  • Abnormale INR bij aanvang (zonder warfarine), bijv. als gevolg van leverziekte, antifosfolipide-antilichaam
  • Contra-indicatie voor behandeling met warfarine gedurende ten minste 3 maanden.
  • Levensverwachting van minder dan 1 jaar.
  • Zwangere vrouwen of vruchtbare vrouwen die geen medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken.
  • Onvermogen om regelmatig contact op te nemen met antistollingsspecialisten die deelnemen aan de studie.
  • Alle factoren die de therapietrouw aan warfarine kunnen beperken (bijv. dementie, alcohol- of middelenmisbruik, verhuisplannen in de komende 3 maanden, voorgeschiedenis van onbetrouwbaarheid bij het innemen van medicijnen of het nakomen van afspraken, significante zorgen over deelname aan het onderzoek van de partner, significante andere of familieleden, gebrek aan steun van de eerstelijnsgezondheidszorg).
  • Sikkelcel-, HIV-positieve / AIDS-patiënten
  • Cognitieve of andere oorzaken van het onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven of studieprocedures te volgen.
  • Deelnemen aan een andere studie die deelname aan de huidige studie verbiedt of geplande deelname aan een dergelijke studie binnen de eerste 3 maanden van de behandeling met warfarine.
  • Bloedarmoede: een verlaging van Hg ≥2g/dl binnen 48 uur vóór randomisatie en waarvoor bloedtransfusies nodig zijn.
  • Creatinineklaring (CrCL) ≤ 15 ml/min.
  • Genotype (CYP2C9 of VKORC1) bekend bij deelnemer uit eerdere testen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
Zorgstandaard
de standaard klinische benadering zal worden gevolgd
Ander: Zorgstandaard
Individuele dosisaanpassingen van warfarine met behulp van een klinisch gestuurd algoritme (standaardzorg)
Genotype-geleid
algoritmisch geleide gepersonaliseerde therapie van warfarine, met behulp van een farmacogenetisch model ontwikkeld in Caribische Hispanics
Genetisch: Genotype-geleid
Individuele dosisaanpassingen van warfarine met behulp van een farmacogenetisch gestuurd algoritme

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
tijd doorgebracht binnen therapeutisch bereik
Tijdsspanne: 6 maanden
percentage van de tijd dat elke patiënt tijdens de start binnen en buiten het therapeutische bereik (TTR) doorbracht, met behulp van de Rosendaal lineaire interpolatiemethode.
6 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
aantal dosisaanpassingen van warfarine
Tijdsspanne: 12 weken
aantal dosisaanpassingen warfarine gedurende de eerste 12 weken van de behandeling
12 weken
tijd tot stabiele antistolling
Tijdsspanne: 12 weken
tijd om stabilisatie van warfarine-doses te krijgen op basis van het bereiken van ten minste drie opeenvolgende INR-metingen binnen het bereik voor dezelfde gemiddelde dosis.
12 weken
evenementenvrije tijd
Tijdsspanne: 6 maanden
het aantal dagen dat is verstreken tussen de start van warfarine (datum van voorschrift) en het optreden van de eerste belangrijke gebeurtenis. Voor het doel van deze analyse gebruiken we een samenstelling van meerdere gebeurtenissen die ziekenhuisopnamepercentages omvatten (de eerste ziekenhuisopname vanwege welke oorzaak dan ook of vanwege bloeding of trombo-embolie), eerste overantistolling (INR> 4) en eerste grote of kleine bloedingepisode of ischemische beroerte.
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Puerto Rico

Medewerkers

National Institute on Minority Health and Health Disparities (NIMHD)
Genomas, Inc

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jorge Duconge, PhD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Studie directeur: Graciela M. Vega-Debien, BSc, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Studie directeur: Angel Lopez-Candales, MD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
  • Studie stoel: Alga S. Ramos, PharmD, Miami VA Hospital

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 januari 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

17 mei 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

17 mei 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

19 januari 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

23 januari 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

26 januari 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 mei 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 mei 2022

Laatst geverifieerd

1 mei 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • A4070215
  • 8G12MD007600 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Het plan voor het delen van gegevens wordt volledig beschreven in het overeenkomstige gedeelte van het protocol. Een grondige beschrijving van het juiste gebruik van de gegevens die in dit onderzoek moeten worden gedeeld, wordt gegeven in documenten met geïnformeerde toestemming. Daarin en in deze Institutionele Certificatie worden ook beperkingen op het gebruik van gegevens beschreven. Er zullen waarborgen worden geïmplementeerd om de gegevens te beschermen volgens de federale normen voor informatiebescherming. Zoals vermeld in richtlijnen, zullen gegevens beschikbaar worden gesteld in de database van Genotype en Fenotype (dbGaP) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap via gecontroleerde toegang. Dit onderzoek omvat menselijke gegevens op individueel niveau. We verwachten zowel genotypen als fenotypegegevens te delen, evenals aanvullende informatie die nodig is om dergelijke gegevens te interpreteren, en we stellen een plan voor het delen van gegevens voor dat voldoet aan de NIH-richtlijnen voor door de NIH gefinancierde onderzoeken (http://grants.nih.gov/grants/ guide/notice-files/NOT-OD-07-088.html) en de reikwijdte van het nieuwe NIH Genomic Data Sharing (GDS)-beleid (http://gds.nih.gov/03policy2.html).

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren