Testosteroni transdermaalinen geeli huonoille munasarjoille -kokeilu (T-TRANSPORT)
Transdermaalinen testosteronigeeli huonoille munasarjavasteille. Monikeskus-kaksoissokko lumekontrolloitu satunnaistutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Kädellisillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että testosteronihoito lisäsi kasvavien follikkelien määrää, johti granulosa- ja theca-solujen lisääntymiseen ja vähensi lopulta granulosasolujen apoptoosia (Vendola et ai., 1999; Weil et ai., 1999). Nämä tutkimukset viittaavat lisäksi siihen, että androgeenit voivat vaikuttaa spesifisesti preantraalisiin ja pieniin antraalisiin follikkeleihin ennen kuin ne toimivat substraattina estradiolisynteesille suuremmissa follikkeleissa, ja tässä suhteessa ne voivat vaikuttaa munasarjojen herkkyyteen gonadotropiineja vastaan ja vahvistaa FSH:n vaikutuksia munasarja.
Saatavilla olevista todisteista huolimatta vain 3 pientä RCT:tä arvioi transdermaalisen testosteronin vaikutuksen hedelmättömille potilaille, joilla oli huono munasarjavaste stimulaatioon. Näiden tutkimusten yhdistetty analyysi osoitti, että testosteronilla esihoitoa saaneiden potilaiden kliinisissä ja jatkuvissa raskauksissa on hyötyä (González-Comadran et al., 2012). Kaksi näistä kokeista oli kuitenkin huomattavan pieniä, kun taas kaikki ne rajoittivat testosteronin antamista 5–21 päivää ennen munasarjojen stimulaatiota. Perustutkimuksesta ja varhaisista kokeista saadut todisteet viittaavat siihen, että androgeenia tulisi antaa vähintään 2 kuukautta ennen munasarjojen stimulaation aloittamista (Casson PR, 2000), jotta ne voivat vaikuttaa preantraalisiin follikkeleihin ja varustaa ne useammalla FSH-reseptorilla suuremman kohortin saavuttamiseksi. follikkelia, jotka säilyvät rekrytoitavissa antralivaiheessa.
Ottaen huomioon äskettäin suoritettujen pienten RCTS:n lupaavat tulokset, tutkijat päättivät suorittaa kaksoissokkoutetun lumelääkekontrolloidun satunnaistetun kontrolloidun kokeen, jossa oli riittävä otoskoko, testatakseen transdermaalisen testosteronin annon vaikutusta huonosti Bolognan kriteerit täyttäviin munasarjavasteisiin. 2 kuukauden ajan ennen munasarjojen stimulaatiota pitkällä agonistiprotokollalla. Transdermaalisen testosteronigeelin (TTG) päiväannos on 0,55 g (5,5 mg testosteronia/vrk). Tarkka annos valittiin aiempien naisilla tehtyjen farmakokineettisten tutkimusten perusteella, joiden mukaan päivittäinen 5 mg transdermaalisen testosteronivoiteen (Fooladi, 2014) tai TTG:n (Singh ym. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) käyttö todennäköisesti palauttaa fT-tasot premenopausaaliselle viitealueelle. Vaikka aiemmassa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (Kim et al., 2011) ei ollut kuvattu sivuvaikutuksia esikäsittelyn jälkeen suuremmilla 12,5 mg:n TTG-annoksilla 21 päivän ajan, on todennäköistä, että suuremmat annokset johtavat suprafysiologisiin TT- ja fT-tasoihin. . Siksi T-TRANSPORT-tutkimukseen on valittu annos 0,55 g TTG:tä (5,5 mg testosteronia/vrk), koska tämä palauttaa TT- ja fT-tasot normaalin ylemmän vertailualueen yläpuolelle ja sisälle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Brussels, Belgia, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
-
Madrid, Espanja
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
-
Madrid, Espanja
- Quiron Madrid Hospital
-
-
-
-
-
Basel, Sveitsi
- University Hospital Basel
-
-
-
-
-
Copenhagen, Tanska
- Fertility Clinic Rigshospitalet
-
Skive, Tanska
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
TTRANSPORT-tutkimukseen osallistuvat potilaat ovat naisia, joiden katsotaan olevan huonosti reagoivia munasarjoihin "Bolognan kriteerien" mukaan (Ferraretti et al., 2011).
Tutkittavien on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:
- Kaikkien koehenkilöiden on allekirjoitettava tietoisen suostumuksen asiakirjat ennen seulontaarviointia.
- Ikä: 18-43 vuotta.
- Yksi alla olevista ominaisuuksista:
Hedelmätön <40-vuotias nainen, jolla on i. ≤ 3 munasolua edellisessä syklissä ja AFC <7 TAI ii. munasarjakirurgia/kemoterapia ja AFC<7 TAI iii. ≤ 3 munasolua vähintään kahdessa edellisessä syklissä ≥300 IU gonadotropiinien kanssa
Hedelmätön nainen ≥40-vuotias, jolla on i. ≤ 3 munasolua edellisessä syklissä TAI ii. AFC <7. Potilaat satunnaistetaan eri ikäryhmiin (<36, 36-39 ja ≥40-vuotiaat).
Poissulkemiskriteerit:
- Perimenopausaalisilla naisilla, joilla on amenorrea, joilla ei ole säännöllistä kiertoa
- Perus-FSH >20 IU/l
- Kohdun epämuodostumat
- Viimeaikainen historia kaikista hoitamattomista hormonaalisista poikkeavuuksista
- Yksipuolinen tai kaksipuolinen hydrosalpinx (näkyy USS:ssä, ellei sitä ole leikattu)
- Gonadotropiinien käytön vasta-aiheet
- Viimeaikainen vakava sairaus, joka vaatii säännöllistä hoitoa
- Androgeenien käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana
- Potilaat, joiden SHBG-arvot <20 nmol/l tai >160 nmol/l
- Azoospermia (sperma, joka on peräisin FNA:n tai TESE:n kautta)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Transdermaalinen testosteronigeeli
Potilaat saavat kerran vuorokaudessa 0,55 g TTG:tä (1 % testosteronigeeliä; Laboratories Besins International, Paris, Ranska) ja testosteronin nimellinen annostelunopeus 5,5 mg/d alkaen seuraavan kuukautiskierron päivästä 1 tai 2, noin 65 päivää. Aivolisäkkeen alasäätely indusoidaan päivittäisillä 0,1 mg:n triptoreliini-injektioilla, jotka aloitetaan tutkimukseen osallistumisen jälkeisen seuraavan jakson päivänä 21, hCG:n antopäivään saakka. Kahden viikon alasäätelyn jälkeen annetaan päivittäiset SC-injektiot HP-hMG:tä (Menopur®) (300 IU/päivä) hCG-antopäivään asti. Ovulaation laukaisu indusoidaan 250 µg:lla rhCG:tä (Ovidrelle®), jota seuraa munasolun poimiminen noin 36 tuntia myöhemmin ja ICSI. Enintään 2 alkiota siirretään 3 päivää myöhemmin kunkin keskuksen kansallisten yksittäisten alkionsiirtokriteerien mukaisesti. Luteaalivaiheen tuki suoritetaan progesteronitableteilla (Utrogestan®) (200mg x 3, intravaginaalisesti). |
Potilaat saavat kerran päivässä 0,55 g testosteronigeeli-TTG:tä (RYHMÄ A) (testosteronigeeli 1 %; Laboratories Besins International, Pariisi, Ranska) 5,5 mg/d nimellinen testosteronin annostelunopeus 1. tai 2. päivästä alkaen. kuukautiskierron jälkeen noin 65 päivän ajan. Potilas annostelee lääkkeen aamulla puhtaalle, kuivalle terveelle iholle reisien ulkopinnalle. Geeli levitetään iholle kevyesti ohuena kerroksena. TTG alkaa ilmoittautumispäivänä ja jatkuu potilaiden kuukautisiin saakka (28-30 päivää). Päivittäistä TTG:n tai lumelääkkeen antoa jatketaan 35 päivää (21 päivää siihen asti, kunnes alennussäätely aloitetaan triptoreliinilla ja vielä 14 päivää, kunnes munasarjojen stimulaatio aloitetaan HP-hMG:llä). Munasarjojen stimulaatio alkaa seuraavana päivänä viimeisen testosteronigeelin levityksen jälkeen. (RYHMÄ A)
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Placebo transdermaalinen geeli
Potilaat saavat kerran päivässä 0,55 g identtistä lumegeeliä seuraavan kuukautiskierron päivästä 1 tai 2 alkaen noin 65 päivän ajan. Aivolisäkkeen alasäätely indusoidaan päivittäisillä 0,1 mg:n triptoreliini-injektioilla, jotka aloitetaan tutkimukseen osallistumisen jälkeisen seuraavan jakson päivänä 21, hCG:n antopäivään saakka. Kahden viikon alasäätelyn jälkeen annetaan päivittäiset SC-injektiot HP-hMG:tä (Menopur®) (300 IU/päivä) hCG-antopäivään asti. Ovulaation laukaisu indusoidaan 250 µg:lla rhCG:tä (Ovidrelle®), jota seuraa munasolun poimiminen noin 36 tuntia myöhemmin ja ICSI. Enintään 2 alkiota siirretään 3 päivää myöhemmin kunkin keskuksen kansallisten yksittäisten alkionsiirtokriteerien mukaisesti. Luteaalivaiheen tuki suoritetaan progesteronitableteilla (Utrogestan®) (200mg x 3, intravaginaalisesti). |
Potilaat saavat kerran päivässä 0,55 g plasebogeeliä seuraavan kuukautiskierron päivästä 1 tai 2, noin 65 päivän ajan. Potilas annostelee lääkkeen aamulla puhtaalle, kuivalle terveelle iholle reisien ulkopinnalle. Geeli levitetään iholle kevyesti ohuena kerroksena. Plasebogeeli alkaa ilmoittautumispäivänä ja jatkuu potilaiden kuukautisiin asti (28-30 päivää). Lumegeelin päivittäistä antoa jatketaan 35 päivää (21 päivää siihen asti, kunnes alennussäätely alkaa alkuun triptoreliinilla ja vielä 14 päivää, kunnes munasarjojen stimulaatio aloitetaan HP-hMG:llä |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliininen raskaus
Aikaikkuna: 7 raskausviikkoa
|
Kohdunsisäinen raskauspussi, jossa on alkion napa, joka osoittaa sydämen toimintaa 7 raskausviikolla
|
7 raskausviikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Jatkuva raskaus
Aikaikkuna: 9-10 raskausviikkoa
|
Kohdunsisäinen raskauspussi, jossa on alkion napa, joka osoittaa sydämen toimintaa 9-10 raskausviikolla.
|
9-10 raskausviikkoa
|
|
Biokemiallinen raskaus
Aikaikkuna: 2 viikkoa alkionsiirron jälkeen
|
Positiivinen raskaustesti 2 viikkoa alkionsiirron jälkeen
|
2 viikkoa alkionsiirron jälkeen
|
|
Haettujen munasolujen määrä
Aikaikkuna: 9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
Tulos arvioidaan munasolun hakupäivänä
|
9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
|
Haettujen MII-oosyyttien lukumäärä
Aikaikkuna: 9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
Tulos arvioidaan munasolun hakupäivänä
|
9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
|
Kierto peruuntuu huonon munasarjojen vasteen vuoksi
Aikaikkuna: 10 päivää päivittäisten HP-hMG-injektioiden aloittamisen jälkeen
|
Stimulaatiopäivänä 10 (käynti 8) kierto peruuntuu, jos follikulaarista tai monofollikulaarista kehitystä ei ole
|
10 päivää päivittäisten HP-hMG-injektioiden aloittamisen jälkeen
|
|
Niiden syklien lukumäärä, jotka saavuttavat alkionsiirtovaiheen
Aikaikkuna: 9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
Tulos arvioidaan 3 päivää munasolun talteenoton jälkeen
|
9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
|
Alkioiden määrä ja laatu
Aikaikkuna: Alkionsiirtopäivä (9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta)
|
Tulos arvioidaan 3 päivää munasolun talteenoton jälkeen
|
Alkionsiirtopäivä (9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta)
|
|
Syklien lukumäärä jäädytetyillä ylimääräisillä alkioilla
Aikaikkuna: 9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
Tulos arvioidaan 5 päivää munasolun talteenoton jälkeen tai 2-6 päivää alkionsiirron jälkeen, jos kyseessä on alkionsiirto
|
9-20 päivää munasarjojen stimulaation aloittamisesta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: Jopa 70 päivää hoidon aloituspäivästä
|
Kaikki testosteronin antamiseen liittyvät haittatapahtumat on ilmoitettava haittavaikutusilmoituslomakkeella
|
Jopa 70 päivää hoidon aloituspäivästä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .