Testosterone gel transdermico per pazienti con scarsa risposta ovarica (T-TRANSPORT)
Gel di testosterone transdermico per poveri responsivi ovarici. Uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo in doppio cieco
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Studi sui primati hanno dimostrato che il trattamento con testosterone ha aumentato il numero di follicoli in crescita, ha portato alla proliferazione delle cellule della granulosa e della teca, riducendo infine l'apoptosi delle cellule della granulosa (Vendola et al., 1999; Weil et al., 1999). Questi studi suggeriscono inoltre che gli androgeni possono avere un'azione specifica nei follicoli pre-antrali e piccoli antrali, prima di fungere da substrato per la sintesi di estradiolo nei follicoli più grandi ea questo proposito influenzano la risposta delle ovaie alle gonadotropine e amplificano gli effetti dell'FSH su l'ovaio.
Nonostante le prove disponibili, solo 3 piccoli RCT hanno valutato l'effetto del testosterone transdermico su pazienti infertili con scarsa risposta ovarica alla stimolazione. Un'analisi aggregata di questi studi ha dimostrato un beneficio nei tassi di gravidanza clinica e in corso per i pazienti pretrattati con testosterone (González-Comadran et al., 2012). Tuttavia, due di questi studi erano considerevolmente piccoli, mentre tutti limitavano la somministrazione di testosterone tra 5 e 21 giorni prima della stimolazione ovarica. Le prove della ricerca di base e dei primi studi suggeriscono che gli androgeni dovrebbero essere somministrati per almeno 2 mesi prima dell'inizio della stimolazione ovarica (Casson PR, 2000), al fine di influenzare i follicoli preantrali e dotarli di più recettori FSH nel tentativo di avere una coorte più ampia di follicoli sopravvissuti allo stadio antrale reclutabile.
Tenendo conto dei risultati promettenti del piccolo RCTS recentemente condotto, i ricercatori hanno deciso di eseguire uno studio randomizzato controllato in doppio cieco controllato con placebo, con un'adeguata dimensione del campione, al fine di testare l'effetto della somministrazione di testosterone transdermico in soggetti con scarsa risposta ovarica che soddisfano i criteri di Bologna , per 2 mesi prima della stimolazione ovarica in un lungo protocollo agonista. La dose giornaliera di gel di testosterone transdermico (TTG) sarà di 0,55 gr (5,5 mg di testosterone/giorno). La dose specifica è stata selezionata sulla base di precedenti studi di farmacocinetica nelle donne, secondo i quali l'applicazione giornaliera di 5 mg di crema transdermica al testosterone (Fooladi, 2014) o TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) potrebbe ripristinare i livelli di fT al range di riferimento premenopausale. Sebbene non siano stati descritti effetti collaterali dopo il pretrattamento con dosi più elevate di 12,5 mg di TTG per 21 giorni in un precedente studio controllato randomizzato (Kim et al., 2011), è probabile che dosi più elevate si traducano in livelli di TT e fT soprafisiologici . Pertanto, per lo studio T-TRANSPORT è stata selezionata la dose di 0,55 g di TTG (5,5 mg di testosterone/giorno), poiché ciò ripristinerà i livelli di TT e fT a livelli superiori e all'interno dell'intervallo di riferimento normale superiore.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Brussels, Belgio, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Copenhagen, Danimarca
- Fertility Clinic Rigshospitalet
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Skive, Danimarca
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
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Barcelona, Spagna
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
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Madrid, Spagna
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Spagna
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, Spagna
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
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Madrid, Spagna
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
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Madrid, Spagna
- Quiron Madrid Hospital
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Basel, Svizzera
- University Hospital Basel
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Le pazienti che parteciperanno allo studio TTRANSPORT saranno donne considerate con risposta ovarica scarsa secondo i "criteri di Bologna" (Ferraretti et al., 2011).
I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere inclusi nello studio:
- Tutti i soggetti devono firmare i documenti di consenso informato prima delle valutazioni di screening.
- Età: tra i 18 e i 43 anni.
- Una delle caratteristiche seguenti:
Femmina infertile <40 anni con i. ≤ 3 ovociti in un ciclo precedente e AFC <7 OPPURE ii. chirurgia ovarica/chemioterapia e AFC<7 OR iii. ≤ 3 ovociti in almeno 2 cicli precedenti con gonadotropine ≥300IU
Femmina infertile ≥40 anni con i. ≤ 3 ovociti in un ciclo precedente OPPURE ii. AFC <7. I pazienti saranno randomizzati in base a diversi gruppi di età (<36, 36-39 e ≥40 anni).
Criteri di esclusione:
- Donne in perimenopausa con amenorrea che non hanno un ciclo regolare
- FSH basale >20 UI/l
- Malformazioni uterine
- Storia recente di qualsiasi anomalia endocrina attuale non trattata
- Idrosalpinge unilaterale o bilaterale (visibile sulla USS, a meno che non sia tagliato)
- Controindicazioni per l'uso di gonadotropine
- Storia recente di malattia grave che richiede un trattamento regolare
- Uso di androgeni negli ultimi 3 mesi
- Pazienti con valori di SHBG <20 nmol/L o >160 nmol/L
- Azoospermia (sperma derivato da FNA o TESE)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gel di testosterone transdermico
I pazienti riceveranno una volta al giorno l'applicazione di 0,55 gr di TTG (Testosterone gel 1%; Laboratories Besins International, Parigi, Francia) con un tasso di consegna nominale di 5,5 mg/giorno di testosterone a partire dal giorno 1 o 2 del ciclo mestruale successivo, per circa 65 giorni. La down-regolazione ipofisaria sarà indotta da iniezioni giornaliere di 0,1 mg di triptorelina iniziate il giorno 21 del ciclo successivo all'arruolamento nello studio, fino al giorno della somministrazione di hCG incluso. Dopo 2 settimane di down-regulation, verranno somministrate iniezioni SC giornaliere di HP-hMG (Menopur®) (300 UI/die) fino al giorno della somministrazione di hCG. L'attivazione dell'ovulazione sarà indotta con 250μg di rhCG (Ovidrelle®) seguita dal prelievo di ovociti ~36 ore dopo e ICSI. Un massimo di 2 embrioni, seguendo i criteri nazionali di ogni centro di trasferimento di un singolo embrione, saranno trasferiti 3 giorni dopo. Il supporto della fase luteale deve essere eseguito con compresse di progesterone (Utrogestan®) (200mg x3, per via intravaginale). |
I pazienti riceveranno un'applicazione una volta al giorno di 0,55 gr di testosterone gel-TTG (GRUPPO A) (Testosterone gel 1%; Laboratories Besins International, Parigi, Francia) con un tasso di consegna nominale di 5,5 mg/giorno di testosterone a partire dal giorno 1 o 2 del dopo il ciclo mestruale, per circa 65 giorni. L'applicazione verrà somministrata al mattino dal paziente sulla pelle pulita, asciutta e sana sulla superficie esterna delle cosce. Il gel verrà semplicemente steso sulla pelle delicatamente come uno strato sottile. Il TTG inizierà il giorno dell'arruolamento e continuerà fino alle mestruazioni delle pazienti (28-30 giorni). La somministrazione giornaliera di TTG o placebo continuerà per 35 giorni (21 giorni fino all'inizio della downregulation con triptorelina e per altri 14 giorni fino all'inizio della stimolazione ovarica con HP-hMG). La stimolazione ovarica inizierà il giorno dopo l'ultima applicazione del gel di testosterone. (GRUPPO A)
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Gel transdermico placebo
Le pazienti riceveranno un'applicazione giornaliera di 0,55 gr di gel placebo identico a partire dal giorno 1 o 2 del ciclo mestruale successivo, per circa 65 giorni. La down-regolazione ipofisaria sarà indotta da iniezioni giornaliere di 0,1 mg di triptorelina iniziate il giorno 21 del ciclo successivo all'arruolamento nello studio, fino al giorno della somministrazione di hCG incluso. Dopo 2 settimane di down-regulation, verranno somministrate iniezioni SC giornaliere di HP-hMG (Menopur®) (300 UI/die) fino al giorno della somministrazione di hCG. L'attivazione dell'ovulazione sarà indotta con 250μg di rhCG (Ovidrelle®) seguita dal prelievo di ovociti ~36 ore dopo e ICSI. Un massimo di 2 embrioni, seguendo i criteri nazionali di ogni centro di trasferimento di un singolo embrione, saranno trasferiti 3 giorni dopo. Il supporto della fase luteale deve essere eseguito con compresse di progesterone (Utrogestan®) (200mg x3, per via intravaginale). |
I pazienti riceveranno una volta al giorno l'applicazione di 0,55 gr di gel placebo dal giorno 1 o 2 del ciclo mestruale successivo, per circa 65 giorni. L'applicazione verrà somministrata al mattino dal paziente sulla pelle pulita, asciutta e sana sulla superficie esterna delle cosce. Il gel verrà semplicemente steso sulla pelle delicatamente come uno strato sottile. Il gel placebo inizierà il giorno dell'arruolamento e continuerà fino alle mestruazioni delle pazienti (28-30 giorni). La somministrazione giornaliera del gel placebo continuerà per 35 giorni (21 giorni fino all'inizio della downregulation con triptorelina e per altri 14 giorni fino all'inizio della stimolazione ovarica con HP-hMG |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Gravidanza clinica
Lasso di tempo: 7 settimane di gestazione
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La presenza di sacco gestazionale intrauterino con un polo embrionale che dimostra attività cardiaca a 7 settimane di gestazione
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7 settimane di gestazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Gravidanza in corso
Lasso di tempo: 9-10 settimane di gestazione
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La presenza di sacco gestazionale intrauterino con un polo embrionale che dimostra attività cardiaca a 9-10 settimane di gestazione.
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9-10 settimane di gestazione
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Gravidanza biochimica
Lasso di tempo: 2 settimane dopo il trasferimento dell'embrione
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Test di gravidanza positivo 2 settimane dopo il trasferimento dell'embrione
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2 settimane dopo il trasferimento dell'embrione
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Numero di ovociti recuperati
Lasso di tempo: 9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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L'esito sarà valutato il giorno del prelievo degli ovociti
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9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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Numero di ovociti MII recuperati
Lasso di tempo: 9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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L'esito sarà valutato il giorno del prelievo degli ovociti
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9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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Annullamento del ciclo a causa della scarsa risposta ovarica
Lasso di tempo: 10 giorni dopo l'inizio delle iniezioni giornaliere di HP-hMG
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Il giorno 10 di stimolazione (visita 8) il ciclo verrà annullato in caso di mancato sviluppo follicolare o monofollicolare
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10 giorni dopo l'inizio delle iniezioni giornaliere di HP-hMG
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Numero di cicli che raggiungono la fase del trasferimento embrionale
Lasso di tempo: 9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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Il risultato sarà valutato 3 giorni dopo il prelievo degli ovociti
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9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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Numero e qualità degli embrioni
Lasso di tempo: Giorno del trasferimento dell'embrione (9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica)
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Il risultato sarà valutato 3 giorni dopo il prelievo degli ovociti
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Giorno del trasferimento dell'embrione (9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica)
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Numero di cicli con embrioni soprannumerari congelati
Lasso di tempo: 9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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L'esito sarà valutato 5 giorni dopo il prelievo degli ovociti o 2-6 giorni dopo il trasferimento dell'embrione in caso di trasferimento dell'embrione
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9-20 giorni dall'inizio della stimolazione ovarica
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 70 giorni dalla data di inizio del trattamento
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Qualsiasi evento avverso correlato alla somministrazione di testosterone deve essere riportato nel modulo di segnalazione degli eventi avversi
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Fino a 70 giorni dalla data di inizio del trattamento
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
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Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (Numero EudraCT)
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