Testosteron transdermal gel for dårlige eggstokkrespondere (T-TRANSPORT)
Transdermal testosterongel for fattige eggstokkrespondere. En multisenter dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studier på primater viste at behandling med testosteron økte antall voksende follikler, førte til spredning av granulosa- og theca-celler, mens til slutt reduserte apoptose av granulosaceller (Vendola et al., 1999; Weil et al., 1999). Disse studiene antyder videre at androgener kan ha en spesifikk virkning i pre-antrale og små antrale follikler, før de tjener som substrat for østradiolsyntese i større follikler, og i denne forbindelse påvirker eggstokkenes respons på gonadotropiner og forsterker effekten av FSH på eggstokken.
Til tross for tilgjengelig bevis, evaluerte bare 3 små RCT-er effekten av transdermal testosteron på infertile pasienter med dårlig eggstokkrespons på stimulering. En samlet analyse av disse studiene viste en fordel i kliniske og pågående graviditetsrater for testosteronbehandlede pasienter (González-Comadran et al., 2012). Imidlertid var to av disse forsøkene betydelig små, mens alle begrenset testosteronadministrasjonen mellom 5 og 21 dager før eggstokkstimulering. Bevis fra grunnforskning og tidlige studier tyder på at androgener bør administreres i minst 2 måneder før initiering av ovariestimulering (Casson PR, 2000), for å påvirke preantrale follikler og utstyre dem med flere FSH-reseptorer i et forsøk på å få en større kohort av follikler som overlever til det rekrutterbare antralstadiet.
Under hensyntagen til de lovende resultatene fra nylig utførte små RCTS, bestemte etterforskerne seg for å utføre en dobbeltblind placebokontrollert randomisert kontrollert studie, med tilstrekkelig prøvestørrelse, for å teste effekten av administrering av transdermal testosteron hos pasienter med dårlig eggstokk som oppfyller Bologna-kriteriene , for 2 måneder før eggstokkstimulering i en lang agonistprotokoll. Den daglige dosen av transdermal testosterongel (TTG) vil være 0,55gr (5,5mg testosteron/dag). Den spesifikke dosen ble valgt basert på tidligere farmakokinetiske studier hos kvinner i henhold til hvilke daglig påføring av 5 mg transdermal testosteronkrem (Fooladi, 2014) eller TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) sannsynligvis vil gjenopprette ft-nivåer til det premenopausale referanseområdet. Selv om ingen bivirkninger var beskrevet etter forbehandling med høyere doser på 12,5 mg TTG i 21 dager i en tidligere randomisert kontrollert studie (Kim et al., 2011), er det sannsynlig at høyere doser vil resultere i suprafysiologiske TT- og ft-nivåer . Derfor er dosen på 0,55 gr TTG (5,5 mg testosteron/dag) valgt for T-TRANSPORT-studien siden dette vil gjenopprette TT- og ft-nivåene til nivåer over og innenfor det øvre normalreferanseområdet.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgia, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
-
-
-
-
-
Copenhagen, Danmark
- Fertility Clinic Rigshospitalet
-
Skive, Danmark
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
-
-
-
-
-
Barcelona, Spania
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
-
Madrid, Spania
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Spania
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid, Spania
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
-
Madrid, Spania
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
-
Madrid, Spania
- Quiron Madrid Hospital
-
-
-
-
-
Basel, Sveits
- University Hospital Basel
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Pasienter som deltar i TTRANSPORT-studien vil være kvinner som anses som dårlige ovarieresponsere i henhold til «Bologna-kriteriene» (Ferraretti et al., 2011).
Forsøkspersoner må oppfylle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:
- Alle forsøkspersoner må signere dokumentene for informert samtykke før screeningsevalueringer.
- Alder: mellom 18-43 år.
- En av funksjonene nedenfor:
Infertil kvinne <40 år med i. ≤ 3 oocytter i en tidligere syklus og AFC <7 ELLER ii. ovariekirurgi/kjemoterapi og AFC<7 ELLER iii. ≤ 3 oocytter i minst 2 tidligere sykluser med ≥300 IE gonadotropiner
Infertil kvinne ≥40 år gammel med i. ≤ 3 oocytter i en tidligere syklus ELLER ii. AFC <7. Pasientene vil bli randomisert etter ulike aldersgrupper (<36, 36-39 og ≥40 år).
Ekskluderingskriterier:
- Perimenopausale kvinner med amenoré som ikke har en vanlig syklus
- Basal FSH >20 IE/l
- Misdannelser i livmoren
- Nylig historie med enhver nåværende ubehandlet endokrin abnormitet
- Unilateral eller bilateral hydrosalpinx (synlig på USS, med mindre den er klippet)
- Kontraindikasjoner for bruk av gonadotropiner
- Nylig historie med alvorlig sykdom som krever regelmessig behandling
- Bruk av androgener i løpet av de siste 3 månedene
- Pasienter med SHBG-verdier <20nmol/L eller >160nmol/L
- Azoospermi (sperm avledet gjennom FNA eller TESE)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Transdermal testosteron gel
Pasienter vil få en gang daglig påføring av 0,55 gr TTG (Testosterone gel 1 %; Laboratories Besins International, Paris, Frankrike) med en nominell tilførselshastighet av testosteron på 5,5 mg/d fra dag 1 eller 2 av den påfølgende menstruasjonssyklusen, i omtrent 65 dager. Nedregulering av hypofysen vil bli indusert av daglige injeksjoner av 0,1 mg triptorelin startet på dag 21 i neste syklus etter registrering i studien, til og med dagen for hCG-administrasjon. Etter 2 uker med nedregulering vil daglige SC-injeksjoner av HP-hMG (Menopur®) (300 IE/dag) administreres frem til dagen for hCG-administrasjon. Utløsende eggløsning vil bli indusert med 250 μg rhCG (Ovidrelle®) etterfulgt av oocytthenting ~36 timer senere og ICSI. Maksimalt 2 embryoer, etter hvert senters nasjonale kriterier for enkelt embryooverføring, vil bli overført 3 dager senere. Lutealfasestøtte skal utføres med progesterontabletter (Utrogestan®) (200mg x3, intravaginalt). |
Pasienter vil få en gang daglig påføring av 0,55 gr testosteron gel-TTG (GRUPPE A) (Testosterone gel 1 %; Laboratories Besins International, Paris, Frankrike) med en nominell tilførselshastighet av testosteron på 5,5 mg/d fra dag 1 eller 2 av etter menstruasjonssyklusen i omtrent 65 dager. Påføringen vil bli administrert om morgenen av pasienten på ren tørr, sunn hud over ytre overflate av lårene. Gelen vil ganske enkelt spres på huden forsiktig som et tynt lag. TTG starter på innmeldingsdagen og vil fortsette til pasientens menstruasjon (28-30 dager). Daglig administrering av TTG eller placebo vil fortsette i 35 dager (21 dager til den første nedreguleringen med triptorelin og i 14 dager til frem til initiering av eggstokkstimulering med HP-hMG). Ovariestimulering vil starte dagen etter siste testosterongelpåføring. (GRUPPE A)
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo transdermal gel
Pasienter vil få en gang daglig påføring av 0,55 g identisk placebo gel fra dag 1 eller 2 i den påfølgende menstruasjonssyklusen, i omtrent 65 dager. Nedregulering av hypofysen vil bli indusert av daglige injeksjoner av 0,1 mg triptorelin startet på dag 21 i neste syklus etter registrering i studien, til og med dagen for hCG-administrasjon. Etter 2 uker med nedregulering vil daglige SC-injeksjoner av HP-hMG (Menopur®) (300 IE/dag) administreres frem til dagen for hCG-administrasjon. Utløsende eggløsning vil bli indusert med 250 μg rhCG (Ovidrelle®) etterfulgt av oocytthenting ~36 timer senere og ICSI. Maksimalt 2 embryoer, etter hvert senters nasjonale kriterier for enkelt embryooverføring, vil bli overført 3 dager senere. Lutealfasestøtte skal utføres med progesterontabletter (Utrogestan®) (200mg x3, intravaginalt). |
Pasienter vil få en gang daglig påføring av 0,55 g placebo gel fra dag 1 eller 2 i den påfølgende menstruasjonssyklusen, i omtrent 65 dager. Påføringen vil bli administrert om morgenen av pasienten på ren tørr, sunn hud over ytre overflate av lårene. Gelen vil ganske enkelt spres på huden forsiktig som et tynt lag. Placebo gel vil starte på registreringsdagen og vil fortsette til pasientens menstruasjon (28-30 dager). Daglig administrering av placebo gel vil fortsette i 35 dager (21 dager til initial nedregulering med triptorelin og i 14 dager til til initiering av eggstokkstimulering med HP-hMG |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Klinisk graviditet
Tidsramme: 7 uker med svangerskap
|
Tilstedeværelsen av intrauterin svangerskapssekk med en embryonal pol som viser hjerteaktivitet ved 7 ukers svangerskap
|
7 uker med svangerskap
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Pågående graviditet
Tidsramme: 9-10 uker med svangerskap
|
Tilstedeværelsen av intrauterin svangerskapssekk med en embryonal pol som viser hjerteaktivitet ved 9-10 ukers svangerskap.
|
9-10 uker med svangerskap
|
|
Biokjemisk graviditet
Tidsramme: 2 uker etter embryooverføring
|
Positiv graviditetstest 2 uker etter embryooverføring
|
2 uker etter embryooverføring
|
|
Antall oocytter hentet
Tidsramme: 9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
Resultatet vil bli evaluert på dagen for uthenting av egg
|
9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
|
Antall MII oocytter hentet
Tidsramme: 9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
Resultatet vil bli evaluert på dagen for uthenting av egg
|
9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
|
Syklus kansellering på grunn av dårlig eggstokkrespons
Tidsramme: 10 dager etter oppstart av daglige injeksjoner av HP-hMG
|
På stimuleringsdag 10 (besøk 8) vil syklusen bli kansellert i tilfelle ingen follikulær eller monofollikulær utvikling
|
10 dager etter oppstart av daglige injeksjoner av HP-hMG
|
|
Antall sykluser som når embryooverføringsstadiet
Tidsramme: 9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
Resultatet vil bli evaluert 3 dager etter oocyttuthenting
|
9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
|
Antall og kvalitet på embryoer
Tidsramme: Dag for embryooverføring (9-20 dager fra initiering av eggstokkstimulering)
|
Resultatet vil bli evaluert 3 dager etter oocyttuthenting
|
Dag for embryooverføring (9-20 dager fra initiering av eggstokkstimulering)
|
|
Antall sykluser med frosne overtallige embryoer
Tidsramme: 9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
Resultatet vil bli evaluert 5 dager etter oocyttuthenting eller 2-6 dager etter embryooverføring i tilfelle embryooverføring
|
9-20 dager fra oppstart av eggstokkstimulering
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 70 dager fra behandlingsstartdato
|
Alle uønskede hendelser relatert til testosteronadministrasjon må rapporteres i skjemaet for rapportering av bivirkninger
|
Inntil 70 dager fra behandlingsstartdato
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .