Gel transdérmico de testosterona para teste de respondedores ovarianos fracos (T-TRANSPORT)
Gel transdérmico de testosterona para respondedores ovarianos fracos. Um estudo randomizado multicêntrico duplo-cego controlado por placebo
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estudos em primatas mostraram que o tratamento com testosterona aumentou o número de folículos em crescimento, levou à proliferação das células da granulosa e da teca e finalmente reduziu a apoptose das células da granulosa (Vendola et al., 1999; Weil et al., 1999). Esses estudos sugerem ainda que os andrógenos podem ter uma ação específica nos folículos pré-antrais e antrais pequenos, antes de servir como substrato para a síntese de estradiol em folículos maiores e, nesse sentido, influenciar a responsividade dos ovários às gonadotrofinas e amplificar os efeitos do FSH sobre o ovário.
Apesar da evidência disponível, apenas 3 pequenos RCTs avaliaram o efeito da testosterona transdérmica em pacientes inférteis com resposta ovariana pobre à estimulação. Uma análise combinada desses estudos demonstrou um benefício nas taxas de gravidez clínica e contínua para pacientes pré-tratadas com testosterona (González-Comadran et al., 2012). No entanto, dois desses ensaios foram consideravelmente pequenos, enquanto todos eles restringiram a administração de testosterona entre 5 e 21 dias antes da estimulação ovariana. Evidências de pesquisas básicas e ensaios iniciais sugerem que os andrógenos devem ser administrados por pelo menos 2 meses antes do início da estimulação ovariana (Casson PR, 2000), a fim de afetar os folículos pré-antrais e equipá-los com mais receptores de FSH na tentativa de ter uma coorte maior de folículos sobreviventes até o estágio antral recrutável.
Levando em conta os resultados promissores de pequenos RCTS recentemente conduzidos, os investigadores decidiram realizar um estudo randomizado controlado duplo-cego controlado por placebo, com tamanho de amostra adequado, a fim de testar o efeito da administração de testosterona transdérmica em respondedores ovarianos fracos que atendem aos critérios de Bolonha , por 2 meses antes da estimulação ovariana em um protocolo de agonista longo. A dose diária de gel transdérmico de testosterona (TTG) será de 0,55gr (5,5mg de testosterona/dia). A dose específica foi selecionada com base em estudos farmacocinéticos anteriores em mulheres, segundo os quais a aplicação diária de 5 mg de creme transdérmico de testosterona (Fooladi, 2014) ou TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) provavelmente restaurar os níveis de fT para o intervalo de referência da pré-menopausa. Embora nenhum efeito colateral tenha sido descrito após o pré-tratamento com doses mais altas de 12,5 mg de TTG por 21 dias em um estudo randomizado controlado anterior (Kim et al., 2011), é provável que doses mais altas resultem em níveis suprafisiológicos de TT e fT . Portanto, a dose de 0,55gr de TTG (5,5mg de testosterona/dia) foi selecionada para o estudo T-TRANSPORT, pois isso restaurará os níveis de TT e fT para níveis acima e dentro da faixa de referência normal superior.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Brussels, Bélgica, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
-
-
-
-
-
Copenhagen, Dinamarca
- Fertility Clinic Rigshospitalet
-
Skive, Dinamarca
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanha
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
-
Madrid, Espanha
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Espanha
- Hospital Universitario La Paz
-
Madrid, Espanha
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
-
Madrid, Espanha
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
-
Madrid, Espanha
- Quiron Madrid Hospital
-
-
-
-
-
Basel, Suíça
- University Hospital Basel
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
As pacientes que participarão do estudo TTRANSPORT serão mulheres consideradas com baixa resposta ovariana de acordo com os "critérios de Bolonha" (Ferraretti et al., 2011).
Os indivíduos devem preencher os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:
- Todos os indivíduos devem assinar os documentos de consentimento informado antes das avaliações de triagem.
- Idade: entre 18-43 anos.
- Uma das características abaixo:
Mulher infértil <40 anos com i. ≤ 3 oócitos em um ciclo anterior e AFC <7 OU ii. cirurgia/quimioterapia ovariana e AFC <7 OU iii. ≤ 3 ovócitos em pelo menos 2 ciclos anteriores com ≥300UI de gonadotrofinas
Mulher infértil ≥40 anos com i. ≤ 3 oócitos em um ciclo anterior OU ii. AFC <7. Os pacientes serão randomizados de acordo com diferentes faixas etárias (<36, 36-39 e ≥40 anos).
Critério de exclusão:
- Mulheres na perimenopausa com amenorreia sem ciclo regular
- FSH basal >20 UI/l
- malformações uterinas
- História recente de qualquer anormalidade endócrina atual não tratada
- Hidrossalpinge unilateral ou bilateral (visível no USS, a menos que cortado)
- Contra-indicações para o uso de gonadotrofinas
- História recente de doença grave que requer tratamento regular
- Uso de andrógenos nos últimos 3 meses
- Pacientes com valores de SHBG <20nmol/L ou >160nmol/L
- Azoospermia (esperma derivado de FNA ou TESE)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Gel transdérmico de testosterona
As pacientes receberão uma aplicação diária de 0,55 gr de TTG (testosterona gel 1%; Laboratories Besins International, Paris, França) com uma taxa nominal de entrega de testosterona de 5,5 mg/d a partir do dia 1 ou 2 do ciclo menstrual seguinte, por aproximadamente 65 dias. A regulação negativa da pituitária será induzida por injeções diárias de 0,1 mg de triptorrelina iniciadas no dia 21 do próximo ciclo após a inscrição no estudo, até e incluindo o dia da administração de hCG. Após 2 semanas de down-regulation, injeções SC diárias de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/dia) serão administradas até o dia da administração de hCG. O desencadeamento da ovulação será induzido com 250μg de rhCG (Ovidrelle®) seguido de coleta de oócitos ~36 horas depois e ICSI. Um máximo de 2 embriões, seguindo os critérios nacionais de cada centro de transferência de um único embrião, serão transferidos 3 dias depois. O suporte da fase lútea deve ser feito com comprimidos de progesterona (Utrogestan®) (200mg x3, por via intravaginal). |
Os pacientes receberão uma aplicação diária de 0,55 gr de gel de testosterona-TTG (GRUPO A) (testosterona gel 1%; Laboratories Besins International, Paris, França) com uma taxa nominal de entrega de testosterona de 5,5 mg/d a partir do dia 1 ou 2 do após o ciclo menstrual, por aproximadamente 65 dias. A aplicação será administrada pela manhã pelo paciente na pele saudável, limpa e seca sobre a superfície externa das coxas. O gel será simplesmente espalhado na pele suavemente como uma camada fina. O TTG começará no dia da inscrição e continuará até a menstruação da paciente (28 a 30 dias). A administração diária de TTG ou placebo continuará por 35 dias (21 dias até o início da regulação negativa com triptorrelina e por mais 14 dias até o início da estimulação ovariana com HP-hMG). A estimulação ovariana começará no dia seguinte à última aplicação do gel de testosterona. (GRUPO A)
Outros nomes:
|
|
Comparador de Placebo: Placebo gel transdérmico
As pacientes receberão uma aplicação diária de 0,55 gr de gel de placebo idêntico a partir do dia 1 ou 2 do ciclo menstrual seguinte, por aproximadamente 65 dias. A regulação negativa da pituitária será induzida por injeções diárias de 0,1 mg de triptorrelina iniciadas no dia 21 do próximo ciclo após a inscrição no estudo, até e incluindo o dia da administração de hCG. Após 2 semanas de down-regulation, injeções SC diárias de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/dia) serão administradas até o dia da administração de hCG. O desencadeamento da ovulação será induzido com 250μg de rhCG (Ovidrelle®) seguido de coleta de oócitos ~36 horas depois e ICSI. Um máximo de 2 embriões, seguindo os critérios nacionais de cada centro de transferência de um único embrião, serão transferidos 3 dias depois. O suporte da fase lútea deve ser feito com comprimidos de progesterona (Utrogestan®) (200mg x3, por via intravaginal). |
As pacientes receberão uma aplicação diária de 0,55 gr de gel de placebo a partir do dia 1 ou 2 do ciclo menstrual seguinte, por aproximadamente 65 dias. A aplicação será administrada pela manhã pelo paciente na pele saudável, limpa e seca sobre a superfície externa das coxas. O gel será simplesmente espalhado na pele suavemente como uma camada fina. O gel placebo começará no dia da inscrição e continuará até a menstruação da paciente (28 a 30 dias). A administração diária de gel placebo continuará por 35 dias (21 dias até o início da regulação negativa com triptorrelina e por mais 14 dias até o início da estimulação ovariana com HP-hMG |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Gravidez clínica
Prazo: 7 semanas de gestação
|
Presença de saco gestacional intrauterino com polo embrionário demonstrando atividade cardíaca na 7ª semana de gestação
|
7 semanas de gestação
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Gravidez em andamento
Prazo: 9-10 semanas de gestação
|
A presença de saco gestacional intrauterino com polo embrionário demonstrando atividade cardíaca entre 9-10 semanas de gestação.
|
9-10 semanas de gestação
|
|
Gravidez bioquimica
Prazo: 2 semanas após a transferência do embrião
|
Teste de gravidez positivo 2 semanas após a transferência do embrião
|
2 semanas após a transferência do embrião
|
|
Número de oócitos recuperados
Prazo: 9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
O resultado será avaliado no dia da captação dos ovócitos
|
9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
|
Número de oócitos MII recuperados
Prazo: 9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
O resultado será avaliado no dia da captação dos ovócitos
|
9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
|
Cancelamento do ciclo devido a má resposta ovariana
Prazo: 10 dias após o início das injeções diárias de HP-hMG
|
No dia 10 da estimulação (visita 8) o ciclo será cancelado caso não haja desenvolvimento folicular ou monofolicular
|
10 dias após o início das injeções diárias de HP-hMG
|
|
Número de ciclos atingindo o estágio de transferência do embrião
Prazo: 9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
O resultado será avaliado 3 dias após a captação dos ovócitos
|
9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
|
Número e qualidade dos embriões
Prazo: Dia da transferência do embrião (9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana)
|
O resultado será avaliado 3 dias após a captação dos ovócitos
|
Dia da transferência do embrião (9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana)
|
|
Número de ciclos com embriões supranumerários congelados
Prazo: 9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
O resultado será avaliado 5 dias após a coleta do oócito ou 2-6 dias após a transferência do embrião no caso de transferência de embrião
|
9 a 20 dias a partir do início da estimulação ovariana
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Eventos adversos
Prazo: Até 70 dias a partir da data de início do tratamento
|
Qualquer evento adverso relacionado com a administração de testosterona deve ser relatado no Formulário de Relato de Evento Adverso
|
Até 70 dias a partir da data de início do tratamento
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (Número EudraCT)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .