Prueba de gel transdérmico de testosterona para pacientes con baja respuesta ovárica (T-TRANSPORT)
Gel transdérmico de testosterona para respondedores ováricos deficientes. Un ensayo aleatorizado controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los estudios en primates mostraron que el tratamiento con testosterona aumentó el número de folículos en crecimiento, condujo a la proliferación de células de la granulosa y la teca, y finalmente redujo la apoptosis de las células de la granulosa (Vendola et al., 1999; Weil et al., 1999). Estos estudios sugieren además que los andrógenos pueden tener una acción específica en los folículos antrales pequeños y preantrales, antes de servir como sustrato para la síntesis de estradiol en los folículos más grandes y, en este sentido, influir en la capacidad de respuesta de los ovarios a las gonadotropinas y amplificar los efectos de la FSH en el ovario
A pesar de la evidencia disponible, solo 3 ECA pequeños evaluaron el efecto de la testosterona transdérmica en pacientes infértiles con mala respuesta ovárica a la estimulación. Un análisis combinado de estos estudios demostró un beneficio en las tasas de embarazo clínico y en curso para pacientes pretratadas con testosterona (González-Comadran et al., 2012). Sin embargo, dos de estos ensayos fueron considerablemente pequeños, mientras que todos restringieron la administración de testosterona entre 5 y 21 días antes de la estimulación ovárica. La evidencia de la investigación básica y los primeros ensayos sugieren que los andrógenos deben administrarse durante al menos 2 meses antes del inicio de la estimulación ovárica (Casson PR, 2000), para afectar los folículos preantrales y equiparlos con más receptores de FSH en un intento de tener una cohorte más grande. de folículos que sobreviven hasta la etapa antral reclutable.
Teniendo en cuenta los resultados prometedores de un ECA pequeño realizado recientemente, los investigadores decidieron realizar un ensayo controlado aleatorio doble ciego controlado con placebo, con un tamaño de muestra adecuado, para probar el efecto de la administración de testosterona transdérmica en respondedores ováricos deficientes que cumplen los criterios de Bolonia. , durante 2 meses antes de la estimulación ovárica en un protocolo de agonista largo. La dosis diaria de gel transdérmico de testosterona (TTG) será de 0,55gr (5,5mg testosterona/día). La dosis específica se seleccionó en base a estudios farmacocinéticos previos en mujeres según los cuales la aplicación diaria de 5 mg de crema de testosterona transdérmica (Fooladi, 2014) o TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) probablemente restaurar los niveles de fT al rango de referencia premenopáusico. Aunque no se han descrito efectos secundarios después del pretratamiento con dosis más altas de 12,5 mg de TTG durante 21 días en un ensayo controlado aleatorio anterior (Kim et al., 2011), es probable que las dosis más altas produzcan niveles suprafisiológicos de TT y fT. . Por lo tanto, se seleccionó la dosis de 0,55 gr de TTG (5,5 mg de testosterona/día) para el ensayo T-TRANSPORT ya que restaurará los niveles de TT y fT a niveles por encima y dentro del rango de referencia normal superior.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Brussels, Bélgica, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Copenhagen, Dinamarca
- Fertility Clinic Rigshospitalet
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Skive, Dinamarca
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
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Barcelona, España
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
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Madrid, España
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, España
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, España
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
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Madrid, España
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
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Madrid, España
- Quiron Madrid Hospital
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Basel, Suiza
- University Hospital Basel
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Las pacientes que participen en el estudio TTRANSPORT serán mujeres consideradas con mala respuesta ovárica según los "criterios de Bolonia" (Ferraretti et al., 2011).
Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:
- Todos los sujetos deben firmar los documentos de consentimiento informado antes de las evaluaciones de detección.
- Edad: entre 18-43 años.
- Una de las siguientes características:
Mujer infértil <40 años con i. ≤ 3 ovocitos en un ciclo anterior y AFC <7 O ii. cirugía ovárica/quimioterapia y AFC<7 O iii. ≤ 3 ovocitos en al menos 2 ciclos previos con ≥300UI de gonadotropinas
Mujer infértil ≥40 años con i. ≤ 3 ovocitos en un ciclo anterior O ii. AF <7. Los pacientes serán aleatorizados según diferentes grupos de edad (<36, 36-39 y ≥40 años).
Criterio de exclusión:
- Mujeres perimenopáusicas con amenorrea que no tienen un ciclo regular
- FSH basal >20 UI/l
- malformaciones uterinas
- Antecedentes recientes de cualquier anomalía endocrina actual no tratada
- Hidrosálpinx unilateral o bilateral (visible en USS, a menos que se recorte)
- Contraindicaciones para el uso de gonadotropinas.
- Historial reciente de enfermedad grave que requiere tratamiento regular
- Uso de andrógenos durante los últimos 3 meses
- Pacientes con valores de SHBG <20 nmol/L o >160 nmol/L
- Azoospermia (esperma derivado a través de FNA o TESE)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Gel transdérmico de testosterona
Los pacientes recibirán una aplicación diaria de 0,55 gr de TTG (gel de testosterona al 1 %; Laboratories Besins International, París, Francia) con una tasa nominal de suministro de testosterona de 5,5 mg/d a partir del día 1 o 2 del siguiente ciclo menstrual, durante aproximadamente 65 días. La regulación a la baja de la hipófisis se inducirá mediante inyecciones diarias de 0,1 mg de triptorelina iniciadas el día 21 del siguiente ciclo después de la inscripción en el estudio, hasta el día de la administración de hCG incluido. Después de 2 semanas de regulación a la baja, se administrarán inyecciones SC diarias de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/día) hasta el día de la administración de hCG. El desencadenamiento de la ovulación se inducirá con 250 μg de rhCG (Ovidrelle®), seguido de la recolección de ovocitos ~ 36 horas más tarde e ICSI. Un máximo de 2 embriones, siguiendo los criterios nacionales de transferencia de embrión único de cada centro, se transferirán 3 días después. El soporte de la fase lútea se realizará con tabletas de progesterona (Utrogestan®) (200 mg x 3, por vía intravaginal). |
Los pacientes recibirán una aplicación una vez al día de 0,55 gr de gel de testosterona-TTG (GRUPO A) (Testosterone gel 1%; Laboratories Besins International, París, Francia) con una tasa de administración nominal de testosterona de 5,5 mg/d a partir del día 1 o 2 del siguiendo el ciclo menstrual, durante aproximadamente 65 días. El paciente administrará la aplicación por la mañana sobre la piel sana, limpia y seca sobre la superficie externa de los muslos. El gel se extenderá simplemente sobre la piel suavemente como una capa delgada. TTG comenzará el día de la inscripción y continuará hasta la menstruación de los pacientes (28-30 días). La administración diaria de TTG o placebo continuará durante 35 días (21 días hasta el inicio de la regulación a la baja con triptorelina y durante 14 días más hasta el inicio de la estimulación ovárica con HP-hMG). La estimulación ovárica comenzará el día después de la última aplicación del gel de testosterona. (GRUPO A)
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Gel transdérmico de placebo
Los pacientes recibirán una aplicación diaria de 0,55 gr de gel placebo idéntico a partir del día 1 o 2 del siguiente ciclo menstrual, durante aproximadamente 65 días. La regulación a la baja de la hipófisis se inducirá mediante inyecciones diarias de 0,1 mg de triptorelina iniciadas el día 21 del siguiente ciclo después de la inscripción en el estudio, hasta el día de la administración de hCG incluido. Después de 2 semanas de regulación a la baja, se administrarán inyecciones SC diarias de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/día) hasta el día de la administración de hCG. El desencadenamiento de la ovulación se inducirá con 250 μg de rhCG (Ovidrelle®), seguido de la recolección de ovocitos ~ 36 horas más tarde e ICSI. Un máximo de 2 embriones, siguiendo los criterios nacionales de transferencia de embrión único de cada centro, se transferirán 3 días después. El soporte de la fase lútea se realizará con tabletas de progesterona (Utrogestan®) (200 mg x 3, por vía intravaginal). |
Las pacientes recibirán una aplicación diaria de 0,55 gr de gel placebo a partir del día 1 o 2 del siguiente ciclo menstrual, durante aproximadamente 65 días. El paciente administrará la aplicación por la mañana sobre la piel sana, limpia y seca sobre la superficie externa de los muslos. El gel se extenderá simplemente sobre la piel suavemente como una capa delgada. El gel de placebo comenzará el día de la inscripción y continuará hasta la menstruación de las pacientes (28-30 días). La administración diaria de gel de placebo continuará durante 35 días (21 días hasta el inicio de la regulación a la baja con triptorelina y durante 14 días más hasta el inicio de la estimulación ovárica con HP-hMG). |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Embarazo clínico
Periodo de tiempo: 7 semanas de gestación
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La presencia de saco gestacional intrauterino con un polo embrionario que demuestra actividad cardíaca a las 7 semanas de gestación
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7 semanas de gestación
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Embarazo en curso
Periodo de tiempo: 9-10 semanas de gestación
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La presencia de saco gestacional intrauterino con un polo embrionario demostrando actividad cardiaca a las 9-10 semanas de gestación.
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9-10 semanas de gestación
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Embarazo bioquimico
Periodo de tiempo: 2 semanas después de la transferencia de embriones
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Prueba de embarazo positiva 2 semanas después de la transferencia de embriones
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2 semanas después de la transferencia de embriones
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Número de ovocitos recuperados
Periodo de tiempo: 9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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El resultado se evaluará el día de la extracción de ovocitos.
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9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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Número de ovocitos MII recuperados
Periodo de tiempo: 9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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El resultado se evaluará el día de la extracción de ovocitos.
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9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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Cancelación de ciclo por mala respuesta ovárica
Periodo de tiempo: 10 días después del inicio de las inyecciones diarias de HP-hMG
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El día 10 de estimulación (visita 8) se cancelará el ciclo en caso de no desarrollo folicular o monofolicular
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10 días después del inicio de las inyecciones diarias de HP-hMG
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Número de ciclos que llegan a la etapa de transferencia embrionaria
Periodo de tiempo: 9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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El resultado se evaluará 3 días después de la extracción de ovocitos.
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9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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Número y calidad de los embriones
Periodo de tiempo: Día de la transferencia embrionaria (9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica)
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El resultado se evaluará 3 días después de la extracción de ovocitos.
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Día de la transferencia embrionaria (9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica)
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Número de ciclos con embriones supernumerarios congelados
Periodo de tiempo: 9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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El resultado se evaluará 5 días después de la extracción de ovocitos o de 2 a 6 días después de la transferencia de embriones en caso de transferencia de embriones.
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9 -20 días desde el inicio de la estimulación ovárica
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 70 días desde la fecha de inicio del tratamiento
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Cualquier evento adverso relacionado con la administración de testosterona debe informarse en el Formulario de informe de eventos adversos.
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Hasta 70 días desde la fecha de inicio del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (Número EudraCT)
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