Testosteron TRANSdermales Gel für Patienten mit schwachem Ansprechen auf die Eierstöcke (T-TRANSPORT)
Transdermales Testosteron-Gel für schlechte ovarielle Responder. Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studien an Primaten zeigten, dass die Behandlung mit Testosteron die Anzahl der wachsenden Follikel erhöhte, zur Proliferation von Granulosa- und Thekazellen führte und schließlich die Apoptose von Granulosazellen verringerte (Vendola et al., 1999; Weil et al., 1999). Diese Studien legen ferner nahe, dass Androgene eine spezifische Wirkung in präantralen und kleinen antralen Follikeln haben können, bevor sie als Substrat für die Östradiolsynthese in größeren Follikeln dienen, und in dieser Hinsicht die Reaktionsfähigkeit der Eierstöcke auf Gonadotropine beeinflussen und die Wirkungen von FSH verstärken der Eierstock.
Trotz der verfügbaren Evidenz bewerteten nur 3 kleine RCTs die Wirkung von transdermalem Testosteron auf unfruchtbare Patientinnen mit schlechter ovarieller Reaktion auf die Stimulation. Eine gepoolte Analyse dieser Studien zeigte einen Vorteil bei den klinischen und anhaltenden Schwangerschaftsraten bei mit Testosteron vorbehandelten Patientinnen (González-Comadran et al., 2012). Zwei dieser Studien waren jedoch ziemlich klein, während alle die Testosteronverabreichung zwischen 5 und 21 Tagen vor der ovariellen Stimulation einschränkten. Hinweise aus der Grundlagenforschung und frühen Studien deuten darauf hin, dass Androgene mindestens 2 Monate vor Beginn der ovariellen Stimulation verabreicht werden sollten (Casson PR, 2000), um die präantralen Follikel zu beeinflussen und sie mit mehr FSH-Rezeptoren auszustatten, um eine größere Kohorte zu erreichen von Follikeln, die bis zum rekrutierbaren Antrumstadium überleben.
Unter Berücksichtigung der vielversprechenden Ergebnisse von kürzlich durchgeführten kleinen RCTS entschieden sich die Forscher, eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte kontrollierte Studie mit angemessener Stichprobengröße durchzuführen, um die Wirkung der Verabreichung von transdermalem Testosteron bei Patienten mit schlechtem ovariellem Ansprechen zu testen, die die Bologna-Kriterien erfüllen , für 2 Monate vor der Ovarialstimulation in einem langen Agonistenprotokoll. Die Tagesdosis von transdermalem Testosterongel (TTG) beträgt 0,55 g (5,5 mg Testosteron/Tag). Die spezifische Dosis wurde basierend auf früheren pharmakokinetischen Studien bei Frauen ausgewählt, nach denen die tägliche Anwendung von 5 mg transdermaler Testosteroncreme (Fooladi, 2014) oder TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) wahrscheinlich ist Wiederherstellung der fT-Werte im prämenopausalen Referenzbereich. Obwohl in einer früheren randomisierten kontrollierten Studie (Kim et al., 2011) nach einer 21-tägigen Vorbehandlung mit höheren Dosen von 12,5 mg TTG keine Nebenwirkungen beschrieben wurden, ist es wahrscheinlich, dass höhere Dosen zu supraphysiologischen TT- und fT-Werten führen . Daher wurde für die T-TRANSPORT-Studie die Dosis von 0,55 g TTG (5,5 mg Testosteron/Tag) ausgewählt, da dies die TT- und fT-Werte auf Werte oberhalb und innerhalb des oberen normalen Referenzbereichs wiederherstellen wird.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Nikolaos P Polyzos, MD PhD
- Telefonnummer: 0034932274700
- E-Mail: nikpol@dexeus.com
Studienorte
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Antwerp, Belgien
- Zurückgezogen
- UZ Antwerp
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Brussels, Belgien, 1090
- Rekrutierung
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Kontakt:
- C P Blockeel
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Copenhagen, Dänemark
- Noch keine Rekrutierung
- Fertility Clinic Rigshospitalet
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Kontakt:
- A Pinborg
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Skive, Dänemark
- Rekrutierung
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
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Kontakt:
- Peter Humaidan
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Basel, Schweiz
- Rekrutierung
- University Hospital Basel
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Kontakt:
- Christian De Geyter, MD PhD
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Barcelona, Spanien
- Rekrutierung
- Hospital Universitario Quiron Dexeus
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Kontakt:
- Pedro N Barri, MD PhD
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Madrid, Spanien
- Rekrutierung
- Hospital Universitario 12 De Octubre
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Kontakt:
- L De La Fuente
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Madrid, Spanien
- Rekrutierung
- Hospital Universitario La Paz
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Kontakt:
- S Iniesta
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Madrid, Spanien
- Rekrutierung
- Hospital Universitario Hm Puerta Del Sur
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Kontakt:
- I Bruna
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Madrid, Spanien
- Rekrutierung
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
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Kontakt:
- I Bruna
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Madrid, Spanien
- Rekrutierung
- Quiron Madrid Hospital
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Kontakt:
- Antonio Gosálvez Vega
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Patienten, die an der TTRANSPORT-Studie teilnehmen, werden Frauen sein, die gemäß den „Bologna-Kriterien“ (Ferraretti et al., 2011) als schlechte ovarielle Responder gelten.
Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:
- Alle Probanden müssen die Einverständniserklärungen vor den Screening-Bewertungen unterschreiben.
- Alter: zwischen 18-43 Jahre alt.
- Eine der folgenden Funktionen:
Unfruchtbare Frau <40 Jahre alt mit i. ≤ 3 Eizellen in einem vorherigen Zyklus und AFC < 7 ODER ii. Ovarialchirurgie/Chemotherapie und AFC<7 ODER iii. ≤ 3 Eizellen in mindestens 2 vorangegangenen Zyklen mit ≥ 300 IE Gonadotropinen
Unfruchtbare Frau ≥40 Jahre alt mit i. ≤ 3 Eizellen in einem vorherigen Zyklus ODER ii. AFC <7. Die Patienten werden nach verschiedenen Altersgruppen (< 36, 36-39 und ≥ 40 Jahre) randomisiert.
Ausschlusskriterien:
- Perimenopausale Frauen mit Amenorrhoe, die keinen regelmäßigen Zyklus haben
- Basales FSH > 20 IE/l
- Fehlbildungen der Gebärmutter
- Jüngste Vorgeschichte einer aktuellen unbehandelten endokrinen Anomalie
- Einseitige oder beidseitige Hydrosalpinx (sichtbar auf USS, sofern nicht abgeschnitten)
- Kontraindikationen für die Verwendung von Gonadotropinen
- Vorgeschichte einer schweren Erkrankung, die eine regelmäßige Behandlung erfordert
- Verwendung von Androgenen während der letzten 3 Monate
- Patienten mit SHBG-Werten < 20 nmol/L oder > 160 nmol/L
- Azoospermie (Sperma stammt von FNA oder TESE)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Transdermales Testosteron-Gel
Die Patientinnen erhalten einmal täglich 0,55 g TTG (Testosteron-Gel 1 %; Laboratories Besins International, Paris, Frankreich) mit einer nominalen Abgaberate von 5,5 mg Testosteron pro Tag ab Tag 1 oder 2 des folgenden Menstruationszyklus für etwa 65 Jahre Tage. Die Herunterregulierung der Hypophyse wird durch tägliche Injektionen von 0,1 mg Triptorelin induziert, die am Tag 21 des nächsten Zyklus nach der Aufnahme in die Studie beginnen, bis einschließlich dem Tag der hCG-Verabreichung. Nach 2 Wochen Herunterregulierung werden bis zum Tag der hCG-Verabreichung tägliche SC-Injektionen von HP-hMG (Menopur®) (300 IE/Tag) verabreicht. Die Ovulationsauslösung wird mit 250 μg rhCG (Ovidrelle®) induziert, gefolgt von der Eizellenentnahme ~36 Stunden später und ICSI. 3 Tage später werden maximal 2 Embryonen nach den nationalen Kriterien des jeweiligen Zentrums für den Einzelembryotransfer transferiert. Unterstützung der Lutealphase mit Progesterontabletten (Utrogestan®) (200 mg x3, intravaginal). |
Die Patienten erhalten einmal täglich 0,55 g Testosteron-Gel-TTG (GRUPPE A) (Testosteron-Gel 1 %; Laboratories Besins International, Paris, Frankreich) mit einer nominellen Abgaberate von 5,5 mg/d Testosteron ab Tag 1 oder 2 der nach dem Menstruationszyklus für etwa 65 Tage. Die Anwendung erfolgt morgens durch den Patienten auf sauberer, trockener, gesunder Haut über der Außenseite der Oberschenkel. Das Gel wird einfach als dünne Schicht sanft auf die Haut aufgetragen. Die TTG beginnt am Tag der Aufnahme und dauert bis zur Menstruation der Patientin (28-30 Tage). Die tägliche Verabreichung von TTG oder Placebo wird 35 Tage lang fortgesetzt (21 Tage bis zum Beginn der Herunterregulierung mit Triptorelin und weitere 14 Tage bis zum Beginn der ovariellen Stimulation mit HP-hMG). Die Stimulation der Eierstöcke beginnt am Tag nach der letzten Testosteron-Gel-Anwendung. (GRUPPE A)
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Transdermales Placebo-Gel
Die Patientinnen erhalten ab Tag 1 oder 2 des folgenden Menstruationszyklus einmal täglich eine Anwendung von 0,55 g identischem Placebo-Gel für etwa 65 Tage. Die Herunterregulierung der Hypophyse wird durch tägliche Injektionen von 0,1 mg Triptorelin induziert, die am Tag 21 des nächsten Zyklus nach der Aufnahme in die Studie beginnen, bis einschließlich dem Tag der hCG-Verabreichung. Nach 2 Wochen Herunterregulierung werden bis zum Tag der hCG-Verabreichung tägliche SC-Injektionen von HP-hMG (Menopur®) (300 IE/Tag) verabreicht. Die Ovulationsauslösung wird mit 250 μg rhCG (Ovidrelle®) induziert, gefolgt von der Eizellenentnahme ~36 Stunden später und ICSI. 3 Tage später werden maximal 2 Embryonen nach den nationalen Kriterien des jeweiligen Zentrums für den Einzelembryotransfer transferiert. Unterstützung der Lutealphase mit Progesterontabletten (Utrogestan®) (200 mg x3, intravaginal). |
Die Patientinnen erhalten einmal täglich 0,55 g Placebo-Gel ab Tag 1 oder 2 des folgenden Menstruationszyklus für etwa 65 Tage. Die Anwendung erfolgt morgens durch den Patienten auf sauberer, trockener, gesunder Haut über der Außenseite der Oberschenkel. Das Gel wird einfach als dünne Schicht sanft auf die Haut aufgetragen. Das Placebo-Gel beginnt am Tag der Aufnahme und wird bis zur Menstruation der Patientin (28-30 Tage) fortgesetzt. Die tägliche Verabreichung von Placebo-Gel wird 35 Tage lang fortgesetzt (21 Tage bis zum Beginn der Herunterregulierung mit Triptorelin und weitere 14 Tage bis zum Beginn der ovariellen Stimulation mit HP-hMG |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Klinische Schwangerschaft
Zeitfenster: 7 Schwangerschaftswochen
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Das Vorhandensein eines intrauterinen Gestationssacks mit einem embryonalen Pol, der die Herzaktivität in der 7. Schwangerschaftswoche zeigt
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7 Schwangerschaftswochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Laufende Schwangerschaft
Zeitfenster: 9-10 Schwangerschaftswochen
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Das Vorhandensein eines intrauterinen Gestationssacks mit einem embryonalen Pol, der die Herzaktivität in der 9. bis 10. Schwangerschaftswoche zeigt.
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9-10 Schwangerschaftswochen
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Biochemische Schwangerschaft
Zeitfenster: 2 Wochen nach Embryotransfer
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Positiver Schwangerschaftstest 2 Wochen nach Embryotransfer
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2 Wochen nach Embryotransfer
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Anzahl der entnommenen Eizellen
Zeitfenster: 9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Das Ergebnis wird am Tag der Eizellentnahme ausgewertet
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9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Anzahl der entnommenen MII-Oozyten
Zeitfenster: 9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Das Ergebnis wird am Tag der Eizellentnahme ausgewertet
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9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Zyklusabbruch aufgrund schlechter ovarieller Reaktion
Zeitfenster: 10 Tage nach Beginn der täglichen Injektionen von HP-hMG
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Am Stimulationstag 10 (Besuch 8) wird der Zyklus abgebrochen, falls keine Follikel- oder Monofollikelentwicklung erfolgt
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10 Tage nach Beginn der täglichen Injektionen von HP-hMG
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Anzahl der Zyklen, die das Stadium des Embryotransfers erreichen
Zeitfenster: 9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Das Ergebnis wird 3 Tage nach der Eizellentnahme ausgewertet
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9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Anzahl und Qualität der Embryonen
Zeitfenster: Tag des Embryotransfers (9-20 Tage ab Beginn der ovariellen Stimulation)
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Das Ergebnis wird 3 Tage nach der Eizellentnahme ausgewertet
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Tag des Embryotransfers (9-20 Tage ab Beginn der ovariellen Stimulation)
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Anzahl der Zyklen mit eingefrorenen überzähligen Embryonen
Zeitfenster: 9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Das Ergebnis wird 5 Tage nach der Oozytenentnahme oder 2-6 Tage nach dem Embryotransfer im Falle eines Embryotransfers bewertet
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9–20 Tage nach Beginn der ovariellen Stimulation
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: Bis zu 70 Tage ab Behandlungsbeginn
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Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Testosteronverabreichung müssen im Berichtsformular für unerwünschte Ereignisse gemeldet werden
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Bis zu 70 Tage ab Behandlungsbeginn
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (EudraCT-Nummer)
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Klinische Studien zur Testosteron-Gel
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University of WashingtonNational Institutes of Health (NIH); National Institute on Aging (NIA)AbgeschlossenGesundVereinigte Staaten
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University of PennsylvaniaEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development... und andere MitarbeiterAbgeschlossen
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Amneal Pharmaceuticals, LLCPhase One Solutions, Inc.AbgeschlossenHypogonadotroper Hypogonadismus | Primärer HypogonadismusVereinigte Staaten
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VA Office of Research and DevelopmentRekrutierung
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University of WashingtonEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...AbgeschlossenEmpfängnisverhütung | HypogonadismusVereinigte Staaten
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Clarus Therapeutics, Inc.Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center; PharmaNe...AbgeschlossenMännlicher HypogonadismusVereinigte Staaten, Deutschland
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Seattle Institute for Biomedical and Clinical ResearchRekrutierungKrebs | Ermüdung | Hypogonadismus, männlichVereinigte Staaten
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University Medical Center GroningenAktiv, nicht rekrutierend
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BioSante PharmaceuticalsAbgeschlossenHypoaktive Störung des sexuellen VerlangensVereinigte Staaten, Kanada
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University of WashingtonEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...Abgeschlossen