Gel transdermique de testostérone pour les mauvais répondeurs ovariens (T-TRANSPORT)
Gel transdermique de testostérone pour les mauvais répondeurs ovariens. Un essai randomisé multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des études chez les primates ont montré que le traitement à la testostérone augmentait le nombre de follicules en croissance, entraînait la prolifération des cellules de la granulosa et de la thèque, tout en réduisant finalement l'apoptose des cellules de la granulosa (Vendola et al., 1999 ; Weil et al., 1999). Ces études suggèrent en outre que les androgènes peuvent avoir une action spécifique dans les follicules pré-antraux et les petits follicules antraux, avant de servir de substrat pour la synthèse d'estradiol dans les follicules plus grands et, à cet égard, influencent la réactivité des ovaires aux gonadotrophines et amplifient les effets de la FSH sur l'ovaire.
Malgré les preuves disponibles, seuls 3 petits ECR ont évalué l'effet de la testostérone transdermique sur des patientes infertiles présentant une mauvaise réponse ovarienne à la stimulation. Une analyse groupée de ces études a démontré un bénéfice sur les taux de grossesses cliniques et en cours pour les patientes prétraitées à la testostérone (González-Comadran et al., 2012). Cependant, deux de ces essais étaient considérablement petits, alors que tous limitaient l'administration de testostérone entre 5 et 21 jours avant la stimulation ovarienne. Les preuves issues de la recherche fondamentale et des premiers essais suggèrent que les androgènes devraient être administrés pendant au moins 2 mois avant le début de la stimulation ovarienne (Casson PR, 2000), afin d'affecter les follicules préantraux et de les équiper de plus de récepteurs FSH dans le but d'avoir une plus grande cohorte. de follicules survivant jusqu'au stade antral recrutable.
Compte tenu des résultats prometteurs de petits ECR récemment menés, les chercheurs ont décidé de réaliser un essai contrôlé randomisé en double aveugle contrôlé par placebo, avec une taille d'échantillon adéquate, afin de tester l'effet de l'administration de testostérone transdermique chez les répondeurs ovariens pauvres répondant aux critères de Bologne. , pendant 2 mois de stimulation ovarienne préalable dans un protocole long agoniste. La dose quotidienne de gel transdermique de testostérone (TTG) sera de 0,55 gr (5,5 mg de testostérone/jour). La dose spécifique a été choisie sur la base d'études pharmacocinétiques antérieures chez la femme selon lesquelles l'application quotidienne de 5 mg de crème transdermique de testostérone (Fooladi, 2014) ou de TTG (Singh et al. 2006, Nathorst-Böös et al., 2005) est susceptible de restaurer les niveaux de fT à la plage de référence préménopausique. Bien qu'aucun effet secondaire n'ait été décrit après un prétraitement avec des doses plus élevées de 12,5 mg de TTG pendant 21 jours dans un précédent essai contrôlé randomisé (Kim et al., 2011), il est probable que des doses plus élevées entraîneront des niveaux supraphysiologiques de TT et fT . Par conséquent, la dose de 0,55 gr de TTG (5,5 mg de testostérone/jour) a été sélectionnée pour l'essai T-TRANSPORT, car cela rétablira les niveaux de TT et de fT à des niveaux supérieurs et dans la plage de référence normale supérieure.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Brussels, Belgique, 1090
- Universitair Ziekenhuis Brussel
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Copenhagen, Danemark
- Fertility Clinic Rigshospitalet
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Skive, Danemark
- The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark
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Barcelona, Espagne
- Hospital Universitario Quirón Dexeus
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Madrid, Espagne
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Espagne
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, Espagne
- Hospital Universitario HM Puerta del Sur
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Madrid, Espagne
- Hospital Universitario HM Monteprincipe
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Madrid, Espagne
- Quiron Madrid Hospital
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Basel, Suisse
- University Hospital Basel
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les patientes participant à l'étude TTRANSPORT seront des femmes considérées comme de mauvaises répondeuses ovariennes selon les « critères de Bologne » (Ferraretti et al., 2011).
Les sujets doivent remplir les critères suivants pour être inclus dans l'étude :
- Tous les sujets doivent signer les documents de consentement éclairé avant les évaluations de dépistage.
- Âge : entre 18 et 43 ans.
- Une des fonctionnalités ci-dessous :
Femme infertile <40 ans avec i. ≤ 3 ovocytes dans un cycle précédent et AFC <7 OU ii. chirurgie/chimiothérapie ovarienne et AFC<7 OU iii. ≤ 3 ovocytes dans au moins 2 cycles précédents avec ≥ 300 UI de gonadotrophines
Femme infertile ≥40 ans avec i. ≤ 3 ovocytes dans un cycle précédent OU ii. CAF <7. Les patients seront randomisés selon différentes tranches d'âge (<36, 36-39 et ≥40 ans).
Critère d'exclusion:
- Femmes en périménopause avec aménorrhée n'ayant pas de cycle régulier
- FSH basale > 20 UI/l
- Malformations utérines
- Antécédents récents de toute anomalie endocrinienne actuelle non traitée
- Hydrosalpinx unilatéral ou bilatéral (visible sur USS, sauf clippé)
- Contre-indications à l'utilisation des gonadotrophines
- Antécédents récents de maladie grave nécessitant un traitement régulier
- Utilisation d'androgènes au cours des 3 derniers mois
- Patients avec des valeurs SHBG <20nmol/L ou >160nmol/L
- Azoospermie (sperme dérivé par FNA ou TESE)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Gel transdermique de testostérone
Les patientes recevront une fois par jour une application de 0,55 g de TTG (gel de testostérone 1 % ; Laboratoires Besins International, Paris, France) avec un taux de délivrance nominal de 5,5 mg/j de testostérone à partir du jour 1 ou 2 du cycle menstruel suivant, pendant environ 65 heures. jours. La régulation à la baisse de l'hypophyse sera induite par des injections quotidiennes de 0,1 mg de triptoréline commencées le jour 21 du cycle suivant suivant l'inscription à l'étude, jusqu'au jour de l'administration d'hCG inclus. Après 2 semaines de régulation à la baisse, des injections SC quotidiennes de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/jour) seront administrées jusqu'au jour de l'administration d'hCG. Le déclenchement de l'ovulation sera induit avec 250 μg de rhCG (Ovidrelle®) suivi d'un prélèvement d'ovocytes ~ 36 heures plus tard et d'une ICSI. Un maximum de 2 embryons, suivant les critères nationaux de transfert d'embryon unique de chaque centre, seront transférés 3 jours plus tard. Le soutien de la phase lutéale doit être effectué avec des comprimés de progestérone (Utrogestan®) (200 mg x 3, par voie intravaginale). |
Les patients recevront une application quotidienne de 0,55 g de gel de testostérone-TTG (GROUPE A) (Gel de testostérone 1 % ; Laboratoires Besins International, Paris, France) avec un taux de délivrance nominal de 5,5 mg/j de testostérone à partir du jour 1 ou 2 de la suivant le cycle menstruel, pendant environ 65 jours. L'application sera administrée le matin par le patient sur une peau saine, propre et sèche sur la surface externe des cuisses. Le gel sera simplement étalé délicatement sur la peau en fine couche. Le TTG commencera le jour de l'inscription et se poursuivra jusqu'à la menstruation des patientes (28 à 30 jours). L'administration quotidienne de TTG ou de placebo se poursuivra pendant 35 jours (21 jours jusqu'au début de la régulation négative avec la triptoréline et pendant 14 jours supplémentaires jusqu'au début de la stimulation ovarienne avec HP-hMG). La stimulation ovarienne commencera le lendemain de la dernière application de gel de testostérone. (GROUPE A)
Autres noms:
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Comparateur placebo: Gel transdermique placebo
Les patientes recevront une fois par jour une application de 0,55 g de gel placebo identique à partir du jour 1 ou 2 du cycle menstruel suivant, pendant environ 65 jours. La régulation à la baisse de l'hypophyse sera induite par des injections quotidiennes de 0,1 mg de triptoréline commencées le jour 21 du cycle suivant suivant l'inscription à l'étude, jusqu'au jour de l'administration d'hCG inclus. Après 2 semaines de régulation à la baisse, des injections SC quotidiennes de HP-hMG (Menopur®) (300 UI/jour) seront administrées jusqu'au jour de l'administration d'hCG. Le déclenchement de l'ovulation sera induit avec 250 μg de rhCG (Ovidrelle®) suivi d'un prélèvement d'ovocytes ~ 36 heures plus tard et d'une ICSI. Un maximum de 2 embryons, suivant les critères nationaux de transfert d'embryon unique de chaque centre, seront transférés 3 jours plus tard. Le soutien de la phase lutéale doit être effectué avec des comprimés de progestérone (Utrogestan®) (200 mg x 3, par voie intravaginale). |
Les patientes recevront une application quotidienne de 0,55 g de gel placebo à partir du jour 1 ou 2 du cycle menstruel suivant, pendant environ 65 jours. L'application sera administrée le matin par le patient sur une peau saine, propre et sèche sur la surface externe des cuisses. Le gel sera simplement étalé délicatement sur la peau en fine couche. Le gel placebo commencera le jour de l'inscription et se poursuivra jusqu'à la menstruation des patientes (28 à 30 jours). L'administration quotidienne de gel placebo se poursuivra pendant 35 jours (21 jours jusqu'au début de la régulation négative avec la triptoréline et pendant 14 jours supplémentaires jusqu'au début de la stimulation ovarienne avec HP-hMG |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Grossesse clinique
Délai: 7 semaines de gestation
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La présence d'un sac gestationnel intra-utérin avec un pôle embryonnaire démontrant une activité cardiaque à 7 semaines de gestation
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7 semaines de gestation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Grossesse en cours
Délai: 9-10 semaines de gestation
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La présence d'un sac gestationnel intra-utérin avec un pôle embryonnaire démontrant une activité cardiaque à 9-10 semaines de gestation.
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9-10 semaines de gestation
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Grossesse biochimique
Délai: 2 semaines après le transfert d'embryon
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Test de grossesse positif 2 semaines après le transfert d'embryon
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2 semaines après le transfert d'embryon
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Nombre d'ovocytes récupérés
Délai: 9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Le résultat sera évalué le jour du prélèvement des ovocytes
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9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Nombre d'ovocytes MII récupérés
Délai: 9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Le résultat sera évalué le jour du prélèvement des ovocytes
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9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Annulation du cycle en raison d'une mauvaise réponse ovarienne
Délai: 10 jours après le début des injections quotidiennes de HP-hMG
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Au jour 10 de stimulation (visite 8) le cycle sera annulé en cas d'absence de développement folliculaire ou monofolliculaire
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10 jours après le début des injections quotidiennes de HP-hMG
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Nombre de cycles atteignant le stade du transfert d'embryon
Délai: 9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Le résultat sera évalué 3 jours après le prélèvement des ovocytes
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9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Nombre et qualité des embryons
Délai: Jour du transfert d'embryons (9 à 20 jours à compter du début de la stimulation ovarienne)
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Le résultat sera évalué 3 jours après le prélèvement des ovocytes
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Jour du transfert d'embryons (9 à 20 jours à compter du début de la stimulation ovarienne)
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Nombre de cycles avec embryons surnuméraires congelés
Délai: 9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Le résultat sera évalué 5 jours après le prélèvement des ovocytes ou 2 à 6 jours après le transfert d'embryon en cas de transfert d'embryon
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9 à 20 jours après le début de la stimulation ovarienne
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables
Délai: Jusqu'à 70 jours à compter de la date de début du traitement
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Tout événement indésirable lié à l'administration de testostérone doit être signalé dans le formulaire de rapport d'événement indésirable.
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Jusqu'à 70 jours à compter de la date de début du traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nikolaos P Polyzos, MD PhD, Institut Universitari Dexeus
Publications et liens utiles
Publications générales
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1616-24. doi: 10.1093/humrep/der092. Epub 2011 Apr 19.
- Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2129-32. doi: 10.1093/humrep/15.10.2129.
- Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M, Bondy CA. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol Reprod. 1999 Aug;61(2):353-7. doi: 10.1095/biolreprod61.2.353.
- Gonzalez-Comadran M, Duran M, Sola I, Fabregues F, Carreras R, Checa MA. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):450-9. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.07.011. Epub 2012 Jul 26.
- Weil S, Vendola K, Zhou J, Bondy CA. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2951-6. doi: 10.1210/jcem.84.8.5929.
- Kim CH, Howles CM, Lee HA. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil Steril. 2011 Feb;95(2):679-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
- Singh AB, Lee ML, Sinha-Hikim I, Kushnir M, Meikle W, Rockwood A, Afework S, Bhasin S. Pharmacokinetics of a testosterone gel in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jan;91(1):136-44. doi: 10.1210/jc.2005-1640. Epub 2005 Nov 1.
- Nathorst-Boos J, Jarkander-Rolff M, Carlstrom K, Floter A, von Schoultz B. Percutaneous administration of testosterone gel in postmenopausal women--a pharmacological study. Gynecol Endocrinol. 2005 May;20(5):243-8. doi: 10.1080/09513590500097283.
- Fooladi E, Reuter SE, Bell RJ, Robinson PJ, Davis SR. Pharmacokinetics of a transdermal testosterone cream in healthy postmenopausal women. Menopause. 2015 Jan;22(1):44-9. doi: 10.1097/GME.0000000000000259.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2014.TTRANSPORT
- 2014-001835-35 (Numéro EudraCT)
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