Fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3K) alfa-inhibitio pitkälle edenneessä rintasyövässä (PIKNIC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
• Miehet ja naiset missä tahansa vaihdevuodessa
• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, jonka tutkija uskoo olevan vakaa seulontahetkellä
• Potilaalla on paikallisesti uusiutuva (parantumaton) tai metastaattinen sairaus
• Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
• Tunnettu HER2-tila (paikallinen laboratorio), joka on negatiivinen IHC:ssä (IHC=0) ja/tai ei-amplifioitu.
• Tunnettu estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) tila (paikallinen laboratorio)
• Viimeaikaisen kasvainkudoksen on oltava saatavilla metastaattisesta tai toistuvasta leesiosta seuraavan sukupolven sekvensointikohdennettua geenipaneelia varten
• Potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) (ER < 1 %, HER2-negatiivinen), tulee olla dokumentoitu eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla metastaattisissa olosuhteissa tai 12 kuukauden sisällä adjuvanttihoidon päättymisestä. Aikaisemmille hoidoille ei ole rajoituksia. Näiden potilaiden molekyylivalikoimaa ei tehdä.
• Potilailla, joilla on ER-positiivinen (ER≥1 %, HER2-negatiivinen) sairaus, tulee olla dokumentoitu eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä endokriinisellä hoidolla metastaattisissa olosuhteissa. Aikaisemmille hoidoille ei ole rajoituksia. Aikaisempi everolimuusi on sallittu.
• Potilaat määritellään "epänormaaliksi PI3K:ksi", jos heillä on dokumentoitu geenimutaatio AKT1, 2,3, ALK, EGFR, ERBB2, 3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN tai geenissä monistus EGFR:ssä, PIK3CA:ssa, PIK3R1:ssä tai menetys PTEN:ssä ja INPP4B:ssä seuraavan sukupolven kohdistetussa geenisekvensointipaneelissa
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v 1.1 -kriteereillä tai ei-mitattavissa oleva sairaus, joka on kliinisesti arvioitavissa (vain luusairaus sallittu, jos arvioitavissa)
• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta arvioitu 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annosta:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)
• ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN (vaihtoehtoisesti < 5 x ULN, jos maksametastaaseista on näyttöä)
• Paastoverensokeri ≤ 140 mg/dl tai ≤ 7,8 mmol/l

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

• Potilaalla on primaarinen keskushermoston (CNS) kasvain tai keskushermoston kasvain.
• Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on:
• Neljä viikkoa aiemmasta hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
• Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvaimen suhteen seulontahetkellä
• Ei saa steroidihoitoa
• Potilas, jolla on diabetes mellitus (paastoglukoosi >120 mg/dl tai 6,7 mmol/l) tai dokumentoitu steroidien aiheuttama diabetes mellitus
• Potilaalla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi parantuneen ihon tyvisolusyövän tai kohdunkaulan in situ leikatun karsinooman osalta.
• Potilas, joka ei ole toipunut 1. tai parempaan asteeseen (paitsi hiustenlähtö) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilas, joka on saanut systeemistä kemoterapiaa 4 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa (≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista), joka ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista lähtötasoon tai asteeseen ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä säteilytettiin ≥ 30 %. Kohdevaurioita ei olisi pitänyt olla aiemmin säteilytetty, elleivät ne ole edenneet hoidon jälkeen.
• Potilas, jolle on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joka ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
• Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten:
• Hoitoa vaativa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) (New York Heart Associationin (NYHA) aste ≥ 2), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä, eteisvärinästä ja/tai johtumishäiriöistä, esim. synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, korkea-asteinen/täydellinen AV-tukos
• Akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi), < 3 kuukautta ennen seulontaa
• QT-aika on säädetty Frederician mukaan (QTcF) > 480 ms seulonta-EKG:ssä.
• Potilas, jolla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, kuten:
• Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio,
• Maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva hepatiitti B HBV-DNA ja/tai positiivinen HbsAg, kvantifioitavissa oleva hepatiitti C HCV-RNA)
• Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja DLCO 50 % tai vähemmän normaalista ja O2-saturaatio 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa)
• Aktiivinen, verenvuotoa aiheuttava diateesi;
• Hallitsematon valtimoverenpaine, joka määritellään verenpaineella > 140/100 mmHg levossa (keskiarvo 3 peräkkäisestä mittauksesta 5 minuutin välein)
• Pitkäaikainen hoito kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla
• Potilasta, joka saa parhaillaan lääkitystä, jolla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes (TdP), ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.
• Potilas, joka on osallistunut aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilas, joka saa parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi-isoentsyymien CYP34A tai CYP2C8 estäjiä tai indusoijia. Potilaan on täytynyt lopettaa molempien entsyymien kohtalaisten ja voimakkaiden induktorien käyttö vähintään viikon ajan ja voimakkaiden ja kohtalaisten estäjien käyttö ennen hoidon aloittamista. Vaihtaminen toiseen lääkkeeseen ennen hoidon aloittamista on sallittua; Katso liite 1
• Potilas, jolla on heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan BYL719:n imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Potilas, jonka serologia on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta ja tutkimuksen aikana. Potilaan tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa. Esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG-, keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
• Raskaana oleva tai imettävä (imettävä) nainen, jossa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml).
• Potilas, joka ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.