Inhibición alfa de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) en el cáncer de mama avanzado (PIKNIC)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:
• Hombres y mujeres de cualquier estado menopáusico
• El paciente ha firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Edad ≥ 18 años
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 que el investigador cree que es estable en el momento de la selección
• El paciente tiene enfermedad localmente recurrente (incurable) o metastásica
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Estado de HER2 conocido (laboratorio local) que es negativo en IHC (IHC = 0) y/o no amplificado.
• Estado conocido del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) (laboratorio local)
• El tejido tumoral reciente debe estar disponible de una lesión metastásica o recurrente para el panel de genes dirigidos de secuenciación de próxima generación
• Los pacientes con enfermedad de cáncer de mama triple negativo (TNBC) (ER <1%, HER2-negativo) deben tener una progresión documentada en al menos una línea de terapia sistémica previa en el entorno metastásico o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante. No hay límite en las terapias anteriores. No habrá selección molecular de estos pacientes.
• Los pacientes con enfermedad ER-positiva (ER≥1%, HER2-negativa) deben tener una progresión documentada en al menos una línea de terapia endocrina sistémica previa en el entorno metastásico. No hay límite en las terapias anteriores. Se permite everolimus previo.
• Los pacientes se definen como "PI3K anormal" si tienen mutación genética documentada en AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN o gen amplificación en EGFR, PIK3CA, PIK3R1 o pérdida en PTEN e INPP4B según un panel de secuenciación de genes dirigidos de próxima generación
• Enfermedad medible según los criterios RECIST v 1.1 o enfermedad no medible que es clínicamente evaluable (enfermedad ósea solo permitida si es evaluable)
• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos evaluada dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
• AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (alternativamente, < 5 x ULN si hay evidencia de metástasis hepáticas)
• Glucosa en sangre en ayunas ≤ 140 mg/dl o ≤ 7,8 mmol/l

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

• El paciente tiene un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o compromiso tumoral del SNC.
• Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el paciente es:
• Cuatro semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
• Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección
• No recibir terapia con esteroides
• Paciente con diabetes mellitus (glucosa en ayunas >120 mg/dl o 6,7 mmol/l) o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
• El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a excepción del carcinoma basocelular curado de la piel o el carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.
• Paciente que no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica anterior
• Paciente que haya recibido quimioterapia sistémica dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del ingreso al estudio.
• Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa (≤ 2 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio), que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia al inicio o Grado ≤ 1 y/o de quienes ≥ 30% de la médula ósea fue irradiada. Las lesiones diana no deberían haber recibido irradiación previa a menos que hayan progresado después del tratamiento.
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:
• Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías de la conducción, p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado
• Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección
• Intervalo QT ajustado según Fredericia (QTcF) > 480 mseg en ECG de cribado.
• Paciente que tiene alguna condición médica severa y/o no controlada como:
• Infección grave activa o no controlada,
• Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, Hepatitis B cuantificable VHB-ADN y/o HbsAg positivo, Hepatitis C cuantificable VHC-ARN)
• Función pulmonar severamente deteriorada conocida (espirometría y DLCO 50% o menos de lo normal y saturación de O2 88% o menos en reposo con aire ambiente)
• Diátesis hemorrágica activa;
• Hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 140/100 mm Hg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas con 5 min de diferencia)
• Tratamiento crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor
• Paciente que actualmente recibe medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Paciente que ha participado en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Paciente que actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas del citocromo CYP34A o CYP2C8. El paciente debe haber suspendido los inductores moderados y fuertes de ambas enzimas durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores fuertes y moderados antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento; Consulte el Apéndice 1
• Paciente con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio del fármaco del estudio y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, BCG, la fiebre amarilla, la varicela y las vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Mujer embarazada o lactante (lactante), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mIU/mL).
• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio.