Альфа-ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) при распространенном раке молочной железы (PIKNIC)

Критерии включения:

• Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:
• Мужчины и женщины любого менопаузального статуса
• Пациент подписал форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Возраст ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2, которая, по мнению исследователя, стабильна на момент скрининга.
• У пациента локально рецидивирующее (неизлечимое) или метастатическое заболевание.
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
• Известный статус HER2 (местная лаборатория), отрицательный на IHC (IHC = 0) и/или неамплифицированный.
• Известный статус рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) (местная лаборатория)
• Недавняя опухолевая ткань должна быть доступна из метастатического или рецидивирующего поражения для секвенирования целевой генной панели следующего поколения.
• Пациенты с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) (ER<1%, HER2-отрицательный) должны иметь подтвержденное прогрессирование по крайней мере на одной линии предшествующей системной терапии в условиях метастазирования или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии. Предыдущие терапии не ограничены. Не будет молекулярной селекции этих пациентов.
• У пациентов с ER-положительным (ER≥1%, HER2-отрицательным) заболеванием должно быть подтверждено прогрессирование по крайней мере на одной линии предшествующей системной эндокринной терапии в условиях метастазирования. Предыдущие терапии не ограничены. Разрешен прием эверолимуса.
• Пациенты определяются как «аномальные PI3K», если у них задокументирована генная мутация в AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN или гене амплификация в EGFR, PIK3CA, PIK3R1 или потеря в PTEN и INPP4B в соответствии с панелью секвенирования целевого гена следующего поколения
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v 1.1 или не поддающееся измерению заболевание, которое поддается клинической оценке (допускается только заболевание костей, если оно поддается оценке)
• У пациента адекватная функция костного мозга и органов оценивалась в течение 72 часов до первой дозы:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3,0 х ВГН с прямым билирубином ≤ 1,5 х ВГН)
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (альтернативно < 5 х ВГН, если есть признаки метастазов в печень)
• Глюкоза крови натощак ≤ 140 мг/дл или ≤ 7,8 ммоль/л

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

• У пациента первичная опухоль центральной нервной системы (ЦНС) или опухоль ЦНС.
• Однако пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент:
• Четыре недели с момента завершения предыдущей терапии (включая облучение и хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
• Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга
• Не получающих стероидную терапию
• Пациенты с сахарным диабетом (глюкоза натощак >120 мг/дл или 6,7 ммоль/л) или подтвержденным стероидным диабетом
• У пациентки в анамнезе другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
• Пациент, который не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент, который прошел системную химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациент, получивший лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемых препаратов, за исключением паллиативной лучевой терапии (≤ 2 недель до начала приема исследуемых препаратов), который не оправился от побочных эффектов такой терапии до исходного уровня или степени ≤ 1 и/или от у которых было облучено ≥ 30% костного мозга. Поражения-мишени не должны были подвергаться предшествующему облучению, если только они не прогрессировали после лечения.
• Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
• У пациента имеется клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, например:
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (Степень ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушении проводимости, например. врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная АВ-блокада
• Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарную ангиопластику или стентирование) менее чем за 3 месяца до скрининга
• Интервал QT скорректирован по Фредериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой ЭКГ.
• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:
• Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция,
• Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т.е. поддающаяся количественному определению ДНК ВГВ гепатита В и/или положительный HbsAg, поддающаяся количественному определению РНК ВГС гепатита С)
• Известные тяжелые нарушения функции легких (спирометрия и DLCO 50% или менее от нормы и сатурация O2 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе)
• Активный геморрагический диатез;
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением > 140/100 мм рт. ст. в покое (среднее из 3 последовательных измерений с интервалом 5 мин)
• Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами
• Пациент, который в настоящее время получает лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования Torsades de Pointes (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством.
• Пациент, участвовавший в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения в исследование.
• Пациент, который в настоящее время получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP34A или CYP2C8. Пациент должен прекратить прием умеренных и сильных индукторов обоих ферментов в течение по крайней мере одной недели и должен прекратить прием сильных и умеренных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат до начала лечения; См. Приложение 1
• Пациент с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациент с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема исследуемого препарата и во время исследования. Пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Беременная или кормящая (кормящая) женщина, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл).
• Пациент, который не применяет высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение времени, указанного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата.