Hamowanie alfa 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) w zaawansowanym raku piersi (PIKNIC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:
• Mężczyźni i kobiety w każdym stanie menopauzalnym
• Pacjent podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu
• Wiek ≥ 18 lat
• Grupa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, która zdaniem badacza jest stabilna w czasie badania przesiewowego
• Pacjent ma miejscowo nawrotową (nieuleczalną) lub przerzutową chorobę
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
• Znany status HER2 (lokalne laboratorium), który jest ujemny w IHC (IHC=0) i/lub brak amplifikacji.
• Znany status receptora estrogenu (ER) i receptora progesteronu (PR) (lokalne laboratorium)
• Niedawna tkanka nowotworowa musi być dostępna z przerzutowej lub nawracającej zmiany chorobowej dla docelowego panelu genów sekwencjonowania nowej generacji
• Chore na potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) (ER<1%, HER2-ujemne) powinny mieć udokumentowaną progresję choroby w co najmniej jednej linii wcześniejszego leczenia systemowego z przerzutami lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego. Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii. Nie będzie selekcji molekularnej tych pacjentów.
• Pacjenci z chorobą ER-dodatnią (ER≥1%, HER2-ujemna) powinni mieć udokumentowaną progresję w co najmniej jednej linii wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii hormonalnej z przerzutami. Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii. Dozwolony jest wcześniejszy ewerolimus.
• Pacjenci są definiowani jako „nieprawidłowy PI3K”, jeśli mają udokumentowaną mutację genu w AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN lub gen amplifikacja w EGFR, PIK3CA, PIK3R1 lub utrata w PTEN i INPP4B zgodnie z panelem ukierunkowanego sekwencjonowania genów nowej generacji
• Choroba mierzalna według kryteriów RECIST v 1.1 lub choroba niemierzalna, którą można ocenić klinicznie (dozwolona jest tylko choroba kości, jeśli można ją ocenić)
• U pacjenta stwierdza się odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów ocenioną w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 x GGN)
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN (alternatywnie <5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby)
• Stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 140 mg/dl lub ≤ 7,8 mmol/l

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

• U pacjenta występuje pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcie guza OUN.
• Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent:
• Cztery tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w czasie badania przesiewowego
• Brak terapii sterydowej
• Pacjent z cukrzycą (stężenie glukozy na czczo >120 mg/dl lub 6,7 mmol/l) lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami
• U pacjentki występował inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy.
• Pacjent, u którego nie doszło do wyzdrowienia do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent, który przeszedł systemową chemioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami), u którego nie ustąpiły skutki uboczne takiej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których napromieniano ≥ 30% szpiku kostnego. Docelowe zmiany nie powinny być wcześniej naświetlane, chyba że po leczeniu nastąpiła progresja.
• Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association, NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, blok AV wysokiego stopnia/całkowity
• Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Odstęp QT skorygowany według Fredericii (QTcF) > 480 ms w przesiewowym EKG.
• Pacjent z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:
• Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja,
• Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B HBV-DNA i/lub dodatni HbsAg, oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C HCV-RNA)
• Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i DLCO 50% lub mniej normy i wysycenie O2 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym)
• Aktywna skaza krwotoczna;
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako ciśnienie krwi > 140/100 mm Hg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów w odstępie 5 minut)
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi
• Pacjent, który obecnie otrzymuje lek, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes (TdP), którego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjent, który brał udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjent, który jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu CYP34A lub CYP2C8. Pacjent musi odstawić umiarkowane i silne induktory obu enzymów na co najmniej jeden tydzień oraz musi odstawić silne i umiarkowane inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia; Patrz Załącznik 1
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent ze znanym dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania badanego leku i podczas badania. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca (karmiąca), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) (> 5 mIU/ml).
• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.