Inhibition alpha de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) dans le cancer du sein avancé (PIKNIC)

Critère d'intégration:

• Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :
• Hommes et femmes de tout statut ménopausique
• Le patient a signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole
• Âge ≥ 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 que l'investigateur estime stable au moment du dépistage
• Le patient a une maladie localement récurrente (incurable) ou métastatique
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Statut HER2 connu (laboratoire local) négatif en IHC (IHC=0) et/ou non amplifié.
• Statut connu des récepteurs des œstrogènes (ER) et des récepteurs de la progestérone (PR) (laboratoire local)
• Le tissu tumoral récent doit être disponible à partir d'une lésion métastatique ou récurrente pour le panel de gènes ciblés de séquençage de nouvelle génération
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) (ER < 1 %, HER2 négatif) doivent avoir une progression documentée sur au moins une ligne de traitement systémique antérieur dans le contexte métastatique ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant. Il n'y a pas de limite aux thérapies antérieures. Il n'y aura pas de sélection moléculaire de ces patients.
• Les patientes atteintes d'une maladie ER-positive (ER≥1 %, HER2-négative) doivent avoir une progression documentée sur au moins une ligne d'hormonothérapie systémique antérieure dans le contexte métastatique. Il n'y a pas de limite aux thérapies antérieures. L'évérolimus antérieur est autorisé.
• Les patients sont définis comme "PI3K anormaux" s'ils présentent une mutation génique documentée dans AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN ou le gène amplification en EGFR, PIK3CA, PIK3R1 ou perte en PTEN et INPP4B selon un panel de séquençage de gènes ciblés de nouvelle génération
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1 ou maladie non mesurable qui est cliniquement évaluable (maladie osseuse uniquement autorisée si évaluable)
• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes évaluée dans les 72 heures précédant la première dose :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, une bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
• AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (alternativement < 5 x LSN si signes de métastases hépatiques)
• Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL ou ≤ 7,8 mmol/L

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

• Le patient a une tumeur primitive du système nerveux central (SNC) ou une atteinte tumorale du SNC.
• Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le patient est :
• Quatre semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
• Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment du dépistage
• Ne pas recevoir de corticothérapie
• Patient atteint de diabète sucré (glycémie à jeun > 120 mg/dl ou 6,7 mmol/L) ou diabète sucré induit par les stéroïdes documenté
• Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire guéri de la peau ou d'un carcinome excisé in situ du col de l'utérus.
• Patient qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Patient ayant subi une chimiothérapie systémique dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'entrée dans l'étude.
• Patient ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début des médicaments à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude), qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au départ ou au grade ≤ 1 et/ou depuis dont ≥ 30 % de la moelle osseuse a été irradiée. Les lésions cibles ne doivent pas avoir subi d'irradiation antérieure à moins d'avoir progressé après le traitement.
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.
• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative ou une fonction cardiaque altérée, telle que :
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement (New York Heart Association (NYHA) Grade ≥ 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par acquisition multi-portée (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
• Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction, par ex. syndrome du QT long congénital, blocage AV de haut grade/complet
• Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien (CABG), angioplastie coronarienne ou stenting), < 3 mois avant le dépistage
• Intervalle QT ajusté selon Fredericia (QTcF) > 480 msec sur ECG de dépistage.
• Patient qui a des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :
• Infection sévère active ou non contrôlée,
• Maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. quantifiable de l'hépatite B VHB-ADN et/ou HbsAg positif, quantifiable de l'hépatite C VHC-ARN)
• Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et DLCO 50 % ou moins de la normale et saturation en O2 88 % ou moins au repos à l'air ambiant)
• Diathèse active et hémorragique ;
• Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle > 140/100 mm Hg au repos (moyenne de 3 lectures consécutives à 5 min d'intervalle)
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur
• Patient qui reçoit actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
• Patient ayant participé à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Patient qui reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes du cytochrome CYP34A ou CYP2C8. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs modérés et puissants des deux enzymes pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants et modérés avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement est autorisé ; Se référer à l'annexe 1
• Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patient avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début du médicament à l'étude et pendant l'étude. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Femme enceinte ou allaitante (allaitante), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL).
• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude.