Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) Alpha-hæmning ved avanceret brystkræft (PIKNIC)

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:
• Mænd og kvinder uanset overgangsalderen
• Patienten har underskrevet Informed Consent Form (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkrav
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, som efterforskeren mener er stabil på screeningstidspunktet
• Patienten har lokalt tilbagevendende (uhelbredelig) eller metastatisk sygdom
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin
• Kendt HER2-status (lokalt laboratorium), der er negativ på IHC (IHC=0) og/eller ikke-amplificeret.
• Kendt østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) status (lokalt laboratorium)
• Nyligt tumorvæv skal være tilgængeligt fra en metastatisk eller tilbagevendende læsion til næste generations sekventeringsmålrettede genpanel
• Patienter med tredobbelt negativ brystcancer (TNBC) sygdom (ER<1%, HER2-negativ) skal have dokumenteret progression på mindst én linje af tidligere systemisk behandling i metastaserende omgivelser eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuverende behandling. Der er ingen grænser for tidligere behandlinger. Der vil ikke være nogen molekylær selektion af disse patienter.
• Patienter med ER-positiv (ER≥1 %, HER2-negativ) sygdom bør have dokumenteret progression på mindst én linje af tidligere systemisk endokrin behandling i metastaserende omgivelser. Der er ingen grænser for tidligere behandlinger. Forudgående everolimus er tilladt.
• Patienter defineres som "PI3K unormale", hvis de har dokumenteret genmutation i AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN eller gen amplifikation i EGFR, PIK3CA, PIK3R1 eller tab i PTEN og INPP4B i henhold til et næste generations målrettet gensekventeringspanel
• Målbar sygdom ved RECIST v 1.1-kriterier eller ikke-målbar sygdom, der er klinisk evaluerbar (kun knoglesygdom tilladt, hvis evaluerbar)
• Patienten har vurderet tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion inden for 72 timer før første dosis:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med kendt Gilberts syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (alternativt < 5 x ULN, hvis tegn på levermetastaser)
• Fastende blodsukker ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

• Patienten har en primær centralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering.
• Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i denne undersøgelse, hvis patienten er:
• Fire uger fra tidligere afsluttet terapi (inklusive stråling og kirurgi) til start af studiebehandling
• Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på screeningstidspunktet
• Modtager ikke steroidbehandling
• Patient med diabetes mellitus (fastende glukose >120mg/dl eller 6,7 mmol/L) eller dokumenteret steroid-induceret diabetes mellitus
• Patienten har en historie med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patient, der ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling
• Patient, som har haft systemisk kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiestart.
• Patient, der har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, med undtagelse af palliativ strålebehandling (≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler), som ikke er kommet sig over bivirkninger af sådan terapi til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 30 % af knoglemarven blev bestrålet. Mållæsioner bør ikke have været bestrålet tidligere, medmindre de er gået videre efter behandlingen.
• Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Patienten har en klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:
• Kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, højgradig/fuldstændig AV-blokering
• Akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastik eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-interval justeret efter Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG.
• Patient, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:
• Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion,
• Leversygdomme såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbar hepatitis B HBV-DNA og/eller positiv HbsAg, kvantificerbar hepatitis C HCV-RNA)
• Kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og DLCO 50 % eller mindre af normal og O2-mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft)
• Aktiv, blødende diatese;
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved blodtryk > 140/100 mm Hg i hvile (gennemsnit af 3 på hinanden følgende aflæsninger med 5 minutters mellemrum)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andet immunsuppressivt middel
• Patient, der i øjeblikket modtager medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinsk behandling påbegyndes.
• Patient, der har deltaget i en tidligere undersøgelse inden for 30 dage før indskrivning.
• Patient, som i øjeblikket er i behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af cytochromisoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten skal have seponeret moderate og stærke inducere af begge enzymer i mindst en uge og skal have seponeret stærke og moderate inhibitorer inden behandlingsstart. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden behandlingsstart; Se bilag 1
• Patient med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patient med kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af forsøgslægemidlet og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Gravid eller ammende (ammende) kvinde, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Patient, som ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.