Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) alfa-hemming ved avansert brystkreft (PIKNIC)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:
• Menn og kvinner uansett menopausal status
• Pasienten har signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene
• Alder ≥ 18 år gammel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 som etterforskeren mener er stabil på tidspunktet for screening
• Pasienten har lokalt tilbakevendende (uhelbredelig) eller metastatisk sykdom
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin
• Kjent HER2-status (lokal lab) som er negativ på IHC (IHC=0) og/eller ikke-amplifisert.
• Kjent østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) status (lokalt laboratorium)
• Nylig tumorvev må være tilgjengelig fra en metastatisk eller tilbakevendende lesjon for neste generasjons sekvensering målrettet genpanel
• Pasienter med trippel negativ brystkreft (TNBC) sykdom (ER<1 %, HER2-negativ) bør ha dokumentert progresjon på minst én linje av tidligere systemisk behandling i metastatisk setting eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant terapi. Det er ingen begrensning på tidligere behandlinger. Det vil ikke være noe molekylært utvalg av disse pasientene.
• Pasienter med ER-positiv (ER≥1 %, HER2-negativ) sykdom bør ha dokumentert progresjon på minst én linje med tidligere systemisk endokrin behandling i metastaserende omgivelser. Det er ingen begrensning på tidligere behandlinger. Tidligere everolimus er tillatt.
• Pasienter er definert som "PI3K unormal" hvis de har dokumentert genmutasjon i AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN eller gen amplifikasjon i EGFR, PIK3CA, PIK3R1 eller tap i PTEN og INPP4B i henhold til et neste generasjons målrettet gensekvenseringspanel
• Målbar sykdom etter RECIST v 1.1-kriterier eller ikke-målbar sykdom som er klinisk evaluerbar (kun bensykdom tillatt hvis evaluerbar)
• Pasienten har vurdert tilstrekkelig benmarg og organfunksjon innen 72 timer før første dose:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos pasienter med kjent Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (alternativt < 5 x ULN hvis tegn på levermetastaser)
• Fastende blodsukker ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

• Pasienten har en primær sentralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering.
• Pasienter med metastaserende CNS-svulster kan imidlertid delta i denne studien hvis pasienten er:
• Fire uker fra før avsluttet terapi (inkludert stråling og kirurgi) til start av studiebehandling
• Klinisk stabil med hensyn til CNS-svulsten på tidspunktet for screening
• Får ikke steroidbehandling
• Pasient med diabetes mellitus (fastende glukose >120mg/dl eller 6,7 mmol/L), eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
• Pasienten har en historie med en annen malignitet innen 2 år før studiebehandlingen startet, bortsett fra kurert basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen.
• Pasient som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling
• Pasient som har hatt systemisk kjemoterapi innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før studiestart.
• Pasient som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamenter, med unntak av palliativ strålebehandling (≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin), som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra som ≥ 30 % av benmargen ble bestrålt. Mållesjoner skal ikke ha hatt tidligere bestråling med mindre de har utviklet seg etter behandlingen.
• Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Pasienten har en klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, slik som:
• Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, høygradig/fullstendig AV-blokkering
• Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastikk eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-intervall justert i henhold til Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG.
• Pasient som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:
• Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon,
• Leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbar hepatitt B HBV-DNA og/eller positiv HbsAg, kvantifiserbar hepatitt C HCV-RNA)
• Kjent alvorlig svekket lungefunksjon (spirometri og DLCO 50 % eller mindre av normal og O2-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft)
• Aktiv, blødende diatese;
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert av blodtrykk > 140/100 mm Hg i hvile (gjennomsnitt av 3 påfølgende målinger med 5 minutters mellomrom)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immundempende midler
• Pasienter som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling.
• Pasient som har deltatt i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering.
• Pasient som for tiden mottar behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av cytokromisoenzymene CYP34A eller CYP2C8. Pasienten må ha seponert moderate og sterke induktorer av begge enzymer i minst én uke og må ha seponert sterke og moderate inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin før behandlingsstart er tillatt; Se vedlegg 1
• Pasient med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasient med kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av studiemedikamentet og under studien. Pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har fått levende svekkede vaksiner. Eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Gravid eller ammende (ammende) kvinne, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv humant koriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen.