Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) inibição alfa no câncer de mama avançado (PIKNIC)

Critério de inclusão:

• Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
• Homens e mulheres em qualquer estado de menopausa
• O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo
• Idade ≥ 18 anos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 que o investigador acredita ser estável no momento da triagem
• O paciente tem doença localmente recorrente (incurável) ou metastática
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
• Status HER2 conhecido (laboratório local) que é negativo em IHC (IHC=0) e/ou não amplificado.
• Status conhecido do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PR) (laboratório local)
• O tecido tumoral recente deve estar disponível a partir de uma lesão metastática ou recorrente para painel de genes direcionados de sequenciamento de próxima geração
• Pacientes com doença de câncer de mama triplo negativo (TNBC) (ER <1%, HER2-negativo) devem ter progressão documentada em pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior no cenário metastático ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante. Não há limite para terapias anteriores. Não haverá seleção molecular desses pacientes.
• Pacientes com doença ER-positiva (ER≥1%, HER2-negativo) devem ter progressão documentada em pelo menos uma linha de terapia endócrina sistêmica anterior no cenário metastático. Não há limite para terapias anteriores. Everolimo prévio é permitido.
• Os pacientes são definidos como "PI3K anormais" se tiverem mutação genética documentada em AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN ou gene amplificação em EGFR, PIK3CA, PIK3R1 ou perda em PTEN e INPP4B de acordo com um painel de sequenciamento de genes direcionados de próxima geração
• Doença mensurável pelos critérios RECIST v 1.1 ou doença não mensurável que é clinicamente avaliável (doença apenas óssea permitida se avaliável)
• O paciente tem medula óssea adequada e função de órgão avaliada dentro de 72 horas antes da primeira dose:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
• AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (alternativamente < 5 x LSN se houver evidência de metástases hepáticas)
• Glicemia em jejum ≤ 140mg/dL ou ≤ 7,8 mmol/L

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• O paciente tem um tumor primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do tumor do SNC.
• No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo se o paciente for:
• Quatro semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e cirurgia) até o início do tratamento do estudo
• Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem
• Não receber terapia com esteroides
• Paciente com diabetes mellitus (glicose em jejum >120mg/dl ou 6,7 mmol/L) ou diabetes mellitus documentado induzido por esteroides
• O paciente tem uma história de outra malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero.
• Paciente que não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• Paciente que recebeu quimioterapia sistêmica dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da entrada no estudo.
• Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo, com exceção da radioterapia paliativa (≤ 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo), que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia para a linha de base ou Grau ≤ 1 e/ou de quem ≥ 30% da medula óssea foi irradiada. As lesões-alvo não devem ter passado por irradiação anterior, a menos que tenham progredido após o tratamento.
• Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• O paciente tem uma doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:
• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por ex. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau/completo
• Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem
• Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 480 ms no ECG de triagem.
• Paciente que tem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:
• Infecção grave ativa ou descontrolada,
• Doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável da hepatite B e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável da hepatite C)
• Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
• Diátese ativa e hemorrágica;
• Hipertensão arterial não controlada definida por pressão arterial > 140/100 mm Hg em repouso (média de 3 leituras consecutivas com 5 min de intervalo)
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor
• Paciente que está atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo.
• Paciente que tenha participado de um estudo investigativo anterior dentro de 30 dias antes da inscrição.
• Paciente que está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas do citocromo CYP34A ou CYP2C8. O paciente deve ter descontinuado os indutores moderados e fortes de ambas as enzimas por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes e moderados antes do início do tratamento. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento é permitida; Consulte o Apêndice 1
• Paciente com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Paciente com sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do medicamento do estudo e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Mulher grávida ou lactante (lactante), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (> 5 mIU/mL).
• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo.