A foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) alfa gátlása előrehaladott emlőrákban (PIKNIC)

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének:
• Bármilyen menopauzás állapotú férfiak és nők
• A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta az informált beleegyező nyilatkozatot (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• Életkor ≥ 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0-2, amely a vizsgáló szerint stabil a szűrés időpontjában
• A betegnek lokálisan visszatérő (gyógyíthatatlan) vagy áttétes betegsége van
• A beteg képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• Ismert HER2-státusz (helyi labor), amely negatív az IHC-n (IHC=0) és/vagy nem amplifikált.
• Ismert ösztrogén receptor (ER) és progeszteron receptor (PR) állapot (helyi labor)
• A közelmúltbeli daganatszövetnek rendelkezésre kell állnia egy áttétes vagy visszatérő lézióból a következő generációs szekvenálás célzott génpaneljéhez
• A hármas negatív emlőrák (TNBC) betegségben (ER<1%, HER2-negatív) szenvedő betegeknél legalább egy korábbi szisztémás terápia során dokumentált progressziót kell mutatni metasztatikus környezetben vagy az adjuváns kezelés befejezését követő 12 hónapon belül. A korábbi terápiáknak nincs korlátozása. Ezeknek a betegeknek nem lesz molekuláris szelekciója.
• Az ER-pozitív (ER≥1%, HER2-negatív) betegségben szenvedő betegeknél legalább egy korábbi szisztémás endokrin terápia során dokumentált progressziót kell mutatni metasztatikus környezetben. A korábbi terápiáknak nincs korlátozása. Előzetes everolimus megengedett.
• „PI3K abnormálisnak” minősül a beteg, ha dokumentált génmutációt mutattak az AKT1, 2, 3, ALK, EGFR, ERBB2, 3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN vagy génben. amplifikáció az EGFR-ben, PIK3CA-ban, PIK3R1-ben vagy elvesztése a PTEN-ben és az INPP4B-ben a következő generációs célzott génszekvenáló panel szerint
• Mérhető betegség a RECIST v 1.1 kritériumai szerint vagy nem mérhető betegség, amely klinikailag értékelhető (csak csontbetegség megengedett, ha értékelhető)
• A páciens megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amelyet az első adag beadását megelőző 72 órában értékeltek:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN, direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• AST és ALT ≤ 2,5 x ULN (alternatíva < 5 x ULN, ha májmetasztázisra utaló jel)
• Éhgyomri vércukorszint ≤ 140 mg/dl vagy ≤ 7,8 mmol/l

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatra jogosult betegek nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

• A betegnek elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganata van, vagy központi idegrendszeri daganat érintett.
• Áttétes központi idegrendszeri daganatos betegek azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha a beteg:
• Négy hét a terápia (beleértve a sugárzást és a műtétet) befejezésétől a vizsgálati kezelés megkezdéséig
• Klinikailag stabil a központi idegrendszeri daganat tekintetében a szűrés időpontjában
• Nem kap szteroid terápiát
• Diabetes mellituszban (éhgyomri glükóz >120 mg/dl vagy 6,7 mmol/l) vagy dokumentált szteroid-indukálta diabetes mellitusban szenvedő beteg
• A betegnek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül más rosszindulatú daganata szerepel a kórelőzményében, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját.
• Beteg, aki nem gyógyult 1-es vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopeciát) bármely korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból
• Az a beteg, aki szisztémás kemoterápiában részesült 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt.
• Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt, kivéve a palliatív sugárterápiát (≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt), aki nem gyógyult az ilyen terápia mellékhatásaiból a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-re és/vagy akiknél a csontvelő ≥ 30%-a volt besugározva. A megcélzott léziókat korábban nem kellett besugározni, hacsak a kezelést követően nem haladtak előre.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 4 héttel jelentős műtéten esett át, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen eljárás mellékhatásaiból.
• A betegnek klinikailag jelentős szívbetegsége van, vagy szívműködése károsodott, mint például:
• Kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association (NYHA) ≥ 2-es fokozat), a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva
• Klinikailag jelentős szívritmuszavarok, pitvarfibrilláció és/vagy vezetési rendellenességek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, pl. veleszületett hosszú QT-szindróma, magas fokú/teljes AV-blokkolás
• Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a coronaria bypass graftot (CABG), a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést), kevesebb mint 3 hónappal a szűrés előtt
• A QT-intervallum Fredericia szerint módosítva (QTcF) > 480 msec a szűrési EKG-n.
• Beteg, akinek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, mint például:
• Aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés,
• Májbetegségek, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető hepatitis B HBV-DNS és/vagy pozitív HbsAg, számszerűsíthető hepatitis C HCV-RNS)
• Ismert, súlyosan károsodott tüdőfunkció (spirometria és DLCO a normál érték 50%-a vagy kevesebb, és az O2-telítettség 88%-a vagy kevesebb nyugalmi állapotban szobalevegőn)
• Aktív, vérző diathesis;
• Nem kontrollált artériás magas vérnyomás, amelyet nyugalmi állapot > 140/100 Hgmm vérnyomás határoz meg (3 egymást követő mérés átlaga 5 perces különbséggel)
• Krónikus kezelés kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel
• Az a beteg, aki jelenleg olyan gyógyszert kap, amelynél fennáll a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes (TdP) indukálásának ismert kockázata, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt.
• Az a beteg, aki a felvételt megelőző 30 napon belül részt vett egy korábbi vizsgálatban.
• Olyan beteg, aki jelenleg olyan gyógyszerekkel kezeli, amelyekről ismert, hogy a CYP34A vagy CYP2C8 citokróm izoenzimek mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy induktorai. A kezelés megkezdése előtt a betegnek mindkét enzim mérsékelt és erős induktorát fel kell függesztenie legalább egy hétig, és abba kell hagynia az erős és mérsékelt inhibitorokat. A kezelés megkezdése előtt más gyógyszerre váltani megengedett; Lásd az 1. függeléket
• Károsodott gyomor-bélrendszeri (GI) vagy GI-betegségben szenvedő beteg, amely jelentősen megváltoztathatja az orális BYL719 felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) ismert pozitív szerológiájú beteg.
• Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 1 héten belül és a vizsgálat alatt. A betegnek kerülnie kell a szoros érintkezést másokkal is, akik élő attenuált vakcinát kaptak. Az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nő, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml).
• Beteg, aki nem alkalmaz rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után az alábbiakban meghatározott időtartam alatt.