Fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) alfa-hämning vid avancerad bröstcancer (PIKNIC)

Inklusionskriterier:

• Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:
• Hanar och kvinnor oavsett klimakteriet
• Patienten har undertecknat formuläret för informerat samtycke (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven
• Ålder ≥ 18 år gammal
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 som utredaren tror är stabil vid tidpunkten för screening
• Patienten har lokalt återkommande (obotlig) eller metastaserande sjukdom
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin
• Känd HER2-status (lokalt labb) som är negativ på IHC (IHC=0) och/eller icke-förstärkt.
• Status för känd östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) (lokalt labb)
• Ny tumörvävnad måste vara tillgänglig från en metastaserande eller återkommande lesion för nästa generations sekvensering riktad genpanel
• Patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) sjukdom (ER<1%, HER2-negativ) bör ha dokumenterad progression på minst en linje av tidigare systemisk behandling i metastaserande miljö eller inom 12 månader efter avslutad adjuvant terapi. Det finns ingen gräns för tidigare behandlingar. Det kommer inte att finnas något molekylärt urval av dessa patienter.
• Patienter med ER-positiv (ER≥1%, HER2-negativ) sjukdom bör ha dokumenterad progression på minst en linje av tidigare systemisk endokrin behandling i metastaserande miljö. Det finns ingen gräns för tidigare behandlingar. Tidigare everolimus är tillåtet.
• Patienter definieras som "PI3K onormala" om de har dokumenterat genmutation i AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN eller gen amplifiering i EGFR, PIK3CA, PIK3R1 eller förlust i PTEN och INPP4B enligt nästa generations riktade gensekvenseringspanel
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1-kriterier eller icke-mätbar sjukdom som är kliniskt utvärderbar (enbart bensjukdom tillåts om den kan utvärderas)
• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion bedömd inom 72 timmar före första dosen:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med känt Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN (alternativt < 5 x ULN om tecken på levermetastaser)
• Fastande blodsocker ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

• Patienten har en primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-tumörinblandning.
• Patienter med metastaserande CNS-tumörer kan dock delta i denna studie om patienten är:
• Fyra veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och kirurgi) till start av studiebehandling
• Kliniskt stabil med avseende på CNS-tumören vid tidpunkten för screening
• Får inte steroidbehandling
• Patient med diabetes mellitus (fasteglukos >120mg/dl eller 6,7 mmol/L), eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus
• Patienten har haft en annan malignitet i anamnesen inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjas, med undantag för botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patient som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
• Patient som har genomgått systemisk kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före studiestart.
• Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor före påbörjad studieläkemedel, med undantag för palliativ strålbehandling (≤ 2 veckor före påbörjad studieläkemedel), som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling till baseline eller grad ≤ 1 och/eller från som ≥ 30 % av benmärgen bestrålades. Målskada bör inte ha haft tidigare bestrålning om de inte har fortskridit efter behandlingen.
• Patient som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
• Patienten har en kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion, såsom:
• Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som kräver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
• Anamnes eller aktuella bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier, förmaksflimmer och/eller överledningsstörningar, t.ex. medfödd långt QT-syndrom, höggradig/fullständig AV-blockering
• Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypassgraft (CABG), kranskärlsplastik eller stentbildning), < 3 månader före screening
• QT-intervall justerat enligt Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG.
• Patient som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:
• Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion,
• Leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbar hepatit B HBV-DNA och/eller positiv HbsAg, kvantifierbar hepatit C HCV-RNA)
• Känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och DLCO 50 % eller mindre av normal och O2-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft)
• Aktiv, blödande diates;
• Okontrollerad arteriell hypertoni definierad av blodtryck > 140/100 mm Hg i vila (i genomsnitt 3 avläsningar i följd med 5 minuters mellanrum)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel
• Patient som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas.
• Patient som har deltagit i en tidigare undersökning inom 30 dagar före inskrivningen.
• Patient som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av cytokromisoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten måste ha avbrutit måttliga och starka inducerare av båda enzymerna under minst en vecka och måste ha avbrutit starka och måttliga inhibitorer innan behandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till en annan medicin innan behandlingen påbörjas; Se bilaga 1
• Patient med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patient med känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av studieläkemedlet och under studien. Patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
• Gravid eller ammande (ammande) kvinna, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
• Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen.