Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) alfa-remming bij gevorderde borstkanker (PIKNIC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:
• Mannen en vrouwen van elke overgangsstatus
• Patiënt heeft het Informed Consent Form (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 die volgens de onderzoeker stabiel is op het moment van screening
• Patiënt heeft lokaal terugkerende (ongeneeslijke) of gemetastaseerde ziekte
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
• Bekende HER2-status (lokaal laboratorium) die negatief is op IHC (IHC=0) en/of niet-versterkt.
• Bekende status van oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) (lokaal laboratorium)
• Recent tumorweefsel moet beschikbaar zijn van een metastatische of recidiverende laesie voor een gericht genenpanel van de volgende generatie
• Patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) (ER<1%, HER2-negatief) moeten gedocumenteerde progressie hebben op ten minste één lijn van eerdere systemische therapie in de gemetastaseerde setting of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante therapie. Er is geen limiet op eerdere therapieën. Er zal geen moleculaire selectie van deze patiënten plaatsvinden.
• Patiënten met ER-positieve (ER≥1%, HER2-negatieve) ziekte moeten gedocumenteerde progressie hebben op ten minste één lijn van eerdere systemische endocriene therapie in de gemetastaseerde setting. Er is geen limiet op eerdere therapieën. Voorafgaande everolimus is toegestaan.
• Patiënten worden gedefinieerd als "PI3K abnormaal" als ze een gedocumenteerde genmutatie hebben in AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN of gen amplificatie in EGFR, PIK3CA, PIK3R1 of verlies in PTEN en INPP4B volgens een volgende generatie gericht gensequencing-panel
• Meetbare ziekte volgens RECIST v 1.1-criteria of niet-meetbare ziekte die klinisch evalueerbaar is (alleen botziekte toegestaan ​​indien evalueerbaar)
• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie, beoordeeld binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (alternatief < 5 x ULN als er aanwijzingen zijn voor levermetastasen)
• Nuchtere bloedglucose ≤ 140 mg/dL of ≤ 7,8 mmol/L

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

• Patiënt heeft een primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS) of betrokkenheid van een CZS-tumor.
• Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan deze studie als de patiënt:
• Vier weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en chirurgie) tot het starten van de studiebehandeling
• Klinisch stabiel ten opzichte van de CZS-tumor op het moment van screening
• Geen therapie met steroïden ontvangen
• Patiënt met diabetes mellitus (nuchtere glucose >120 mg/dl of 6,7 mmol/L), of gedocumenteerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve voor genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix.
• Patiënt die niet is hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt die systemische chemotherapie heeft ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Patiënt die ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen radiotherapie heeft ondergaan, met uitzondering van palliatieve radiotherapie (≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen), die niet hersteld is van bijwerkingen van dergelijke therapie tot baseline of Graad ≤ 1 en/of van bij wie ≥ 30% van het beenmerg was bestraald. Doellaesies mogen niet eerder zijn bestraald, tenzij ze na de behandeling zijn gevorderd.
• Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Patiënt heeft een klinisch significante hartaandoening of verminderde hartfunctie, zoals:
• Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association (NYHA) Graad ≥ 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO)
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang QT-syndroom, hoogwaardige/volledige AV-blokkade
• Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), coronaire angioplastiek of stenting), < 3 maanden voorafgaand aan de screening
• QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 480 msec op screening-ECG.
• Patiënt met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:
• Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie,
• Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbare hepatitis B HBV-DNA en/of positieve HbsAg, kwantificeerbare hepatitis C HCV-RNA)
• Bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht)
• Actieve, bloedende diathese;
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd door bloeddruk > 140/100 mm Hg in rust (gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen met 5 min tussenpozen)
• Chronische behandeling met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum
• Patiënt die momenteel medicatie krijgt met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.
• Patiënt die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving heeft deelgenomen aan een eerdere onderzoeksstudie.
• Patiënt die momenteel wordt behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van de cytochroom-iso-enzymen CYP34A of CYP2C8. De patiënt moet gedurende ten minste één week matige en sterke inductoren van beide enzymen hebben gestaakt en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke en matige remmers. Overstappen op een ander medicijn voor aanvang van de behandeling is toegestaan; Zie Bijlage 1
• Patiënt met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënt met bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten die binnen 1 week na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouw, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).
• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.