Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) Alpha-Hemmung bei fortgeschrittenem Brustkrebs (PIKNIC)

Einschlusskriterien:

• Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Männer und Frauen in allen Wechseljahren
• Der Patient hat die Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen
• Alter ≥ 18 Jahre alt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, die der Prüfarzt zum Zeitpunkt des Screenings für stabil hält
• Der Patient hat eine lokal rezidivierende (unheilbare) oder metastasierte Erkrankung
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Bekannter HER2-Status (lokales Labor), der auf IHC (IHC=0) negativ und/oder nicht amplifiziert ist.
• Bekannter Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Status (lokales Labor)
• Rezentes Tumorgewebe muss aus einer metastatischen oder rezidivierenden Läsion für das Next-Generation-Sequencing-Targeted-Gen-Panel verfügbar sein
• Patientinnen mit dreifach negativer Brustkrebserkrankung (TNBC) (ER < 1 %, HER2-negativ) sollten eine dokumentierte Progression bei mindestens einer Linie der vorherigen systemischen Therapie im metastasierten Setting oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie aufweisen. Es gibt keine Begrenzung für vorherige Therapien. Es findet keine molekulare Selektion dieser Patienten statt.
• Patienten mit ER-positiver (ER≥1 %, HER2-negativ) Erkrankung sollten eine dokumentierte Progression bei mindestens einer Linie einer vorangegangenen systemischen endokrinen Therapie im metastasierten Setting aufweisen. Es gibt keine Begrenzung für vorherige Therapien. Früheres Everolimus ist erlaubt.
• Patienten werden als „PI3K abnormal“ definiert, wenn sie eine dokumentierte Genmutation in AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN oder Gen aufweisen Amplifikation in EGFR, PIK3CA, PIK3R1 oder Verlust in PTEN und INPP4B gemäß einem zielgerichteten Gensequenzierungspanel der nächsten Generation
• Messbare Erkrankung nach RECIST v 1.1-Kriterien oder nicht messbare Erkrankung, die klinisch auswertbar ist (nur Knochenerkrankung zulässig, wenn auswertbar)
• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis beurteilt wurde:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
• AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (alternativ < 5 x ULN bei Hinweis auf Lebermetastasen)
• Nüchternblutzucker ≤ 140 mg/dL oder ≤ 7,8 mmol/L

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Der Patient hat einen primären Tumor des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Beteiligung des ZNS-Tumors.
• Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient:
• Vier Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings
• Keine Steroidtherapie erhalten
• Patient mit Diabetes mellitus (Nüchternglukose > 120 mg/dl oder 6,7 mmol/l) oder dokumentiertem Steroid-induziertem Diabetes mellitus
• Der Patient hat eine Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses.
• Patient, der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt hat
• Patient, der innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studieneintritt eine systemische Chemotherapie erhalten hat.
• Patient, der eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten hat, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie (≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation), der sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 und/oder von erholt hat bei denen ≥ 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden. Die Zielläsionen sollten vorher nicht bestrahlt worden sein, es sei denn, sie hätten nach der Behandlung Fortschritte gemacht.
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
• Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung oder eine eingeschränkte Herzfunktion, wie z.
• Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
• Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. angeborenes Long-QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
• Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
• QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 480 ms im Screening-EKG.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:
• Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion,
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare Hepatitis B HBV-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare Hepatitis C HCV-RNA)
• Bekannte stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft)
• Aktive, blutende Diathese;
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch Blutdruck > 140/100 mm Hg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 5 min)
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
• Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme an einer früheren Untersuchungsstudie teilgenommen hat.
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-Isoenzyme CYP34A oder CYP2C8 sind. Der Patient muss mindestens eine Woche lang mäßige und starke Induktoren beider Enzyme abgesetzt haben und muss vor Beginn der Behandlung starke und mäßige Inhibitoren abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Behandlungsbeginn ist erlaubt; Siehe Anhang 1
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patient mit bekannter positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn des Studienmedikaments und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frau, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
• Patient, der während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet.