Inibizione alfa della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) nel carcinoma mammario avanzato (PIKNIC)

Criterio di inclusione:

• I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Maschi e femmine di qualsiasi stato di menopausa
• Il paziente ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo
• Età ≥ 18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening
• Il paziente ha una malattia localmente ricorrente (incurabile) o metastatica
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Stato HER2 noto (laboratorio locale) negativo all'IHC (IHC=0) e/o non amplificato.
• Stato noto del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) (laboratorio locale)
• Il tessuto tumorale recente deve essere disponibile da una lesione metastatica o ricorrente per il pannello genico mirato al sequenziamento di nuova generazione
• Le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) (ER<1%, HER2-negativo) devono avere una progressione documentata in almeno una linea di precedente terapia sistemica in ambito metastatico o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante. Non ci sono limiti alle terapie precedenti. Non ci sarà alcuna selezione molecolare di questi pazienti.
• I pazienti con malattia ER-positiva (ER≥1%, HER2-negativa) devono avere una progressione documentata su almeno una linea di precedente terapia endocrina sistemica nel setting metastatico. Non ci sono limiti alle terapie precedenti. È consentito il precedente everolimus.
• I pazienti sono definiti "PI3K anormali" se hanno una mutazione genica documentata in AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN o gene amplificazione in EGFR, PIK3CA, PIK3R1 o perdita in PTEN e INPP4B secondo un pannello di sequenziamento genico mirato di nuova generazione
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1 o malattia non misurabile clinicamente valutabile (malattia solo ossea consentita se valutabile)
• Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi valutata entro 72 ore prima della prima dose:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
• AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (in alternativa < 5 x ULN se evidenza di metastasi epatiche)
• Glicemia a digiuno ≤ 140 mg/dL o ≤ 7,8 mmol/L

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Il paziente ha un tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) o un coinvolgimento del tumore del SNC.
• Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio se il paziente è:
• Quattro settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
• Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dello screening
• Non ricevere terapia steroidea
• Paziente con diabete mellito (glicemia a digiuno >120 mg/dl o 6,7 mmol/L) o diabete mellito documentato indotto da steroidi
• - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice.
• Paziente che non è guarito al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa (≤ 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio), che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al basale o al Grado ≤ 1 e/o da cui è stato irradiato ≥ 30% del midollo osseo. Le lesioni bersaglio non dovrebbero essere state sottoposte a precedente irradiazione a meno che non siano progredite dopo il trattamento.
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (Grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA)), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome del QT lungo congenita, blocco AV di alto grado/completo
• Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening
• Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening.
• Paziente che presenta condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:
• Infezione grave attiva o incontrollata,
• Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate ed epatite cronica (es. HBV-DNA dell'epatite B quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA dell'epatite C quantificabile)
• Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e saturazione O2 88% o meno a riposo in aria ambiente)
• Diatesi attiva, sanguinante;
• Ipertensione arteriosa incontrollata definita da pressione arteriosa > 140/100 mm Hg a riposo (media di 3 letture consecutive a distanza di 5 min)
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
• - Paziente che sta attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Paziente che ha partecipato a un precedente studio sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• Paziente che è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti degli isoenzimi del citocromo CYP34A o CYP2C8. Il paziente deve aver interrotto gli induttori moderati e forti di entrambi gli enzimi per almeno una settimana e deve aver interrotto gli inibitori forti e moderati prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento; Fare riferimento all'Appendice 1
• Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Paziente con sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio del farmaco in studio e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono i vaccini intranasali contro l'influenza, il morbillo, la parotite, la rosolia, la polio orale, il BCG, la febbre gialla, la varicella e il tifo TY21a.
• Donna incinta o che allatta (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL).
• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio.