Inhibice alfa fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) u pokročilého karcinomu prsu (PIKNIC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:
• Muži a ženy jakéhokoli menopauzálního stavu
• Pacient podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu
• Věk ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, o které se výzkumník domnívá, že je v době screeningu stabilní
• Pacient má lokálně recidivující (neléčitelné) nebo metastatické onemocnění
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
• Známý stav HER2 (místní laboratoř), který je negativní na IHC (IHC=0) a/nebo neamplifikován.
• Známý stav estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR) (místní laboratoř)
• Nedávná nádorová tkáň musí být k dispozici z metastatické nebo recidivující léze pro sekvenování cíleného genového panelu další generace
• U pacientek s triple negativním onemocněním karcinomu prsu (TNBC) (ER<1%, HER2-negativní) by měla být zdokumentována progrese alespoň na jedné linii předchozí systémové terapie v metastatickém nastavení nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní terapie. Předchozí terapie nejsou nijak omezeny. U těchto pacientů nedojde k žádné molekulární selekci.
• U pacientů s ER-pozitivním (ER≥1%, HER2-negativním) onemocněním by měla být zdokumentována progrese alespoň na jedné linii předchozí systémové endokrinní terapie u metastatického onemocnění. Předchozí terapie nejsou nijak omezeny. Předchozí everolimus je povolen.
• Pacienti jsou definováni jako „abnormální PI3K“, pokud mají zdokumentovanou genovou mutaci v AKT1,2,3,ALK, EGFR, ERBB2,3,4, HRAS, INPP4B, KRAS, NRAS, PTEN, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R3, PTEN nebo gen amplifikace v EGFR, PIK3CA, PIK3R1 nebo ztráta v PTEN a INPP4B podle cíleného panelu sekvenování genů nové generace
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1 nebo neměřitelné onemocnění, které je klinicky hodnotitelné (povoleno pouze onemocnění kostí, pokud je vyhodnotitelné)
• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů hodnocenou během 72 hodin před první dávkou:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
• AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (alternativně < 5 x ULN, pokud jsou známky jaterních metastáz)
• Glykémie nalačno ≤ 140 mg/dl nebo ≤ 7,8 mmol/l

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Pacient má primární nádor centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení nádorem CNS.
• Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, pokud je pacient:
• Čtyři týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
• Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu
• Nedostávám steroidní terapii
• Pacient s diabetes mellitus (glukóza nalačno > 120 mg/dl nebo 6,7 mmol/l) nebo dokumentovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy
• Pacientka měla v anamnéze další malignitu během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacient, který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) z vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient, který měl systémovou chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením studie s léčivy, s výjimkou paliativní radioterapie (≤ 2 týdny před zahájením léčby studovanými léky), který se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo z kterým bylo ozářeno ≥ 30 % kostní dřeně. Cílové léze by neměly mít předchozí ozařování, pokud po léčbě neprogredovaly.
• Pacient, který podstoupil velkou operaci ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu.
• Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:
• Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, AV-blokáda vysokého stupně/kompletní
• Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování), < 3 měsíce před screeningem
• QT interval upravený podle Fredericie (QTcF) > 480 ms na screeningovém EKG.
• Pacient, který má jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:
• Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce,
• Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná hepatitida B HBV-DNA a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelná hepatitida C HCV-RNA)
• Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti)
• Aktivní, krvácející diatéza;
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem > 140/100 mm Hg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření s odstupem 5 minut)
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy
• Pacient, který v současné době užívá léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčba nemůže být přerušena ani převedena na jinou medikaci před zahájením léčby studovaným lékem.
• Pacient, který se zúčastnil předchozí výzkumné studie do 30 dnů před zařazením.
• Pacient, který je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymů cytochromu CYP34A nebo CYP2C8. Pacient musí vysadit středně silné a silné induktory obou enzymů po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné a středně silné inhibitory. Přechod na jiný lék před zahájením léčby je povolen; Viz příloha 1
• Pacient s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 1 týdne od začátku studovaného léku a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Těhotná nebo kojící (kojící) žena, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
• Pacientka, která nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu, jak je definováno níže, po poslední dávce studijní léčby.