Verihiutaleiden vastaisen hoidon mahdollisen CYP2C19 genotyypin ohjatun annostelun arviointi perkutaanisessa sepelvaltimotaudissa (ADAPT)

Klopidogreeli on tienopyridiini verihiutaleita estävä aine, joka estää verihiutaleiden purinergistä P2RY12-reseptoria ja estää niiden aggregaatiota. Sitä käytetään yleisesti potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimon oireyhtymä (ACS), joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI). CYP2C19 on yksi tärkeimmistä entsyymeistä, jotka osallistuvat klopidogreelin bioaktivaatioon aihiolääkkeestä sen aktiiviseksi metaboliitiksi. Yleisin funktion menettämisen (LOF) alleeli on *2 (c.681G>A; rs4244285), jonka esiintymistiheys on ~15 % valkoihoisilla ja afrikkalaisilla ja 29-35 % aasialaisilla. Laaja meta-analyysi osoitti, että klopidogreelilla hoidetuilla CYP2C19*2:n kantajilla on suurempi riski saada merkittäviä haittavaikutuksia sydäntapahtumiin verrattuna muihin kuin kantajilla. Siksi klopidogreeli on vähemmän tehokas potilailla, jotka ovat CYP2C19:n heikkoja metaboloijia, ja vaihtoehtoista hoitoa suositellaan. Uuden sukupolven tienopyridiinin, prasugreelin, havaittiin liittyvän merkittävien haitallisten sydäntapahtumien (kuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus) vähenemiseen klopidogreeliin verrattuna, mutta kuolemaan johtavien ja vakavien verenvuototapahtumien riskin lisääntyminen.

Nyt kun klopidogreeli on saatavilla geneerisessä muodossa, farmakogeneettinen (PGx) seulonta voisi mahdollistaa yksilöllisen verihiutaleiden vastaisen hoidon, jossa potilaille, joilla on toimivia CYP2C19-alleeleja, voitaisiin määrätä klopidogreelia, ja kalliimpi lääke varattaisiin potilaille, joilla on huono metaboloija. CYP2C19-seulonnan kustannustehokkuusanalyysissä verihiutaleiden vastaisen hoidon valinnassa havaittiin, että genotyyppiohjattu hoito johtaisi kustannustehokkaampaan hoitoon eikä klopidogreelin tai prasugreelin yhtenäiseen käyttöön.

Tuoreessa taloudellisessa arvioinnissa todettiin, että genotyypin määrittäminen ja tikagrelorin määrääminen LOF-alleelin kantajille oli tehokkain strategia verrattuna klopidogreelin tai prasugreelin rutiininomaiseen käyttöön sekä genotyypin määrittämiseen ja prasugreelin määräämiseen LOF-alleelin kantajille. Nämä tulokset perustuivat kuitenkin PCI:n saaneiden ACS-potilaiden hypoteettisen kohortin päätösmalliin, ja useita tuloksia, kustannuksia ja elämänlaatua koskevia oletuksia tehtiin. Genotyyppiohjatun verihiutaleiden vastaiseen hoitoon liittyviä todellisia kustannuksia ei tunneta. Tulevia prospektiivisia tutkimuksia, joissa arvioidaan genotyyppiohjatun lähestymistavan kustannustehokkuutta, tarvitaan. Ehdotamme pilottitutkimusta, joka antaa tarvittavat tiedot tulevaisuudentutkimuksen suunnitteluun, jossa arvioidaan suoraan vältetyt tapahtumat, kustannukset, laatua säätelevät elinvuodet (QALY) ja kustannus/QALY-suhteet. Tässä pilotissa hankittava tieto sisältää arvioita kustannuksista ja niiden varianssista, mieltymyspisteistä (QALY-arvojen laskemiseen) ja niiden varianssista, kustannusten ja vaikutusten korrelaatiosta (tarvitaan otoskoon arvioinnissa kustannustehokkuussuhteita varten), tapahtumien määrät ja toteutus. mittarit (testauksen todennäköisen leviämisen arvioimiseksi kokeilussa). Tämän tutkimuksen tulokset antavat tarkempia arvioita tulevien kokeiden suunnittelussa tarvittavista kustannusten ja QALY-arvojen keskiarvoista ja vaihteluista.

TAVOITTEET

• Tunnistaa tekijät, jotka liittyvät kliinisen farmakogeneettisen (PGx) testauksen onnistuneeseen toteuttamiseen suuressa akateemisessa lääketieteellisessä keskuksessa.
• Suorittaa tulevaisuuden pilottitutkimus kustannusten, QALY-arvojen ja kustannusten ja vaikutusten korrelaation keinojen ja varianssien määrittämiseksi.
• Kliinisten tulosten määrittämiseksi.

LÄHESTYMISTAPA Genotyyppiohjatussa käsivarressa poskipuikko otetaan välittömästi PCI:n/stentin jälkeen CYP2C19-genotyypin määrittämiseksi SpartanRx-järjestelmällä. Potilaita, joilla on hidas metaboloija [1 tai 2 funktionaalista (LOF) mutaatiota (*2 tai *3) CYP2C19:ssä], suositellaan aloittamaan prasugreelilla tai tikagrelorilla klopidogreelin sijaan hoito. Potilaita, joilla on normaali metaboloija (homotsygoottinen CYP2C19:n *1-alleelin suhteen), suositellaan aloittamaan klopidogreelihoito. Verihiutaleiden vastaisen valinnan päättää viime kädessä lääkärin arvio, joka sisältää kaikki kliiniset tekijät.

Kontrollihaarassa verihiutaleiden vastaisen hoidon valinnan päättää hoitava lääkäri tavanomaisen hoidon mukaisesti. DNA kerätään sylkinäytteellä CYP2C19-genotyypin arvioimiseksi tutkimuksen päätteeksi.

Molempien ryhmien koehenkilöt täyttävät terveyteen liittyvän elämänlaatukyselyn (HrQoL) ja lisää sydänhistoriaan liittyviä kliinisiä tietoja kerätään lääketieteellisistä asiakirjoista. Tutkittaviin ollaan yhteydessä kolmen kuukauden välein lääketieteellisten palvelujen käyttöä, kliinisiä tietoja ja HrQoL-arviointia varten yhteensä vuoden ajan.