Évaluation du dosage prospectif guidé par le génotype CYP2C19 de la thérapie antiplaquettaire lors d'une intervention coronarienne percutanée (ADAPT)

Le clopidogrel est un agent antiagrégant plaquettaire de type thiénopyridine, qui inhibe le récepteur purinergique P2RY12 sur les plaquettes et prévient leur agrégation. Il est couramment utilisé chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus (SCA) subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP). Le CYP2C19 est l'une des principales enzymes impliquées dans la bioactivation du clopidogrel du promédicament à son métabolite actif. L'allèle de perte de fonction (LOF) le plus courant est *2 (c.681G>A ; rs4244285), avec des fréquences d'environ 15 % chez les Caucasiens et les Africains et de 29 à 35 % chez les Asiatiques. Une vaste méta-analyse a démontré que les porteurs du CYP2C19*2 traités par le clopidogrel ont un risque plus élevé d'événements cardiaques indésirables majeurs par rapport aux non-porteurs. Par conséquent, le clopidogrel est moins efficace chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C19 et un traitement alternatif est recommandé. Une thiénopyridine de nouvelle génération, le prasugrel, s'est avérée associée à une réduction des événements cardiaques indésirables majeurs (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) par rapport au clopidogrel, mais avec un risque accru d'événements hémorragiques mortels et majeurs.

Maintenant que le clopidogrel est disponible sous forme générique, le dépistage pharmacogénétique (PGx) pourrait permettre une thérapie antiplaquettaire individualisée dans laquelle les patients présentant des allèles CYP2C19 fonctionnels pourraient se voir prescrire du clopidogrel, et l'agent le plus coûteux serait réservé aux patients ayant un statut de métaboliseur lent. Une analyse coût-efficacité du dépistage du CYP2C19 pour la sélection d'un traitement antiplaquettaire a révélé que le traitement guidé par le génotype conduirait à des soins plus rentables plutôt qu'à une utilisation uniforme du clopidogrel ou du prasugrel.

Une évaluation économique plus récente a déterminé que le génotypage et la prescription de ticagrelor aux porteurs d'allèles LOF étaient la stratégie la plus efficace par rapport à l'utilisation de routine du clopidogrel ou du prasugrel, ainsi que le génotypage et la prescription de prasugrel aux porteurs de LOF. Cependant, ces résultats étaient basés sur le modèle de décision d'une cohorte hypothétique de patients atteints de SCA ayant subi une ICP et plusieurs hypothèses ont été faites concernant les résultats, le coût et la qualité de vie. Les coûts réels associés à la thérapie antiplaquettaire guidée par le génotype sont inconnus. De futures études prospectives évaluant le rapport coût-efficacité d'une approche guidée par le génotype sont nécessaires. Nous proposons une étude pilote qui fournira les informations nécessaires à la planification d'une étude prospective qui estimera directement les événements évités, les coûts, les années de vie ajustées à la qualité (QALY) et les ratios de coût par QALY. Les informations à obtenir dans ce pilote comprennent les estimations des coûts et leur variance, les scores de préférence (pour le calcul des QALY) et leur variance, la corrélation des coûts et des effets (requis pour l'estimation de la taille de l'échantillon pour les rapports coût-efficacité), les taux d'événements et la mise en œuvre. métriques (pour estimer la pénétration probable des tests dans l'essai). Les résultats de cette étude fourniront des estimations plus précises des moyennes et des variances des coûts et des QALY nécessaires pour planifier les futurs essais.

OBJECTIFS

• Identifier les facteurs liés à la réussite de la mise en œuvre des tests pharmacogénétiques cliniques (PGx) dans un grand centre médical universitaire.
• Mener une étude pilote prospective pour déterminer les moyennes et les variances des coûts, les QALY et la corrélation des coûts et des effets.
• Déterminer les taux de résultats cliniques.

APPROCHE Dans le bras guidé par le génotype, un écouvillon buccal sera obtenu des sujets immédiatement après l'ICP/stent, pour déterminer le génotype CYP2C19 avec le système SpartanRx. Il sera recommandé aux sujets présentant un statut de métaboliseur lent [1 ou 2 mutations de perte de fonction (LOF) (*2 ou *3) dans le CYP2C19] d'initier un traitement par le prasugrel ou le ticagrélor à la place du clopidogrel. Il sera recommandé aux sujets ayant un statut de métaboliseur normal (homozygotes pour l'allèle *1 du CYP2C19) d'initier un traitement par clopidogrel. Le choix des antiplaquettaires est finalement décidé par le jugement du médecin intégrant tous les facteurs cliniques.

Dans le groupe témoin, le choix du traitement antiplaquettaire sera décidé par le médecin traitant conformément aux soins habituels. L'ADN sera collecté via un échantillon de salive pour évaluer le génotype CYP2C19 à la fin de l'étude.

Les sujets des deux groupes rempliront un questionnaire de base sur la qualité de vie liée à la santé (HrQoL) et des données cliniques supplémentaires relatives aux antécédents cardiaques seront recueillies à partir des dossiers médicaux. Les sujets seront contactés tous les trois mois pour l'utilisation des services médicaux, les informations cliniques et les évaluations HrQoL pour un total d'un an.