Beoordeling van toekomstige CYP2C19-genotypegeleide dosering van anti-bloedplaatjestherapie bij percutane coronaire interventie (ADAPT)

Clopidogrel is een thiënopyridine-antibloedplaatjesmiddel dat de purinerge P2RY12-receptor op bloedplaatjes remt en de aggregatie ervan voorkomt. Het wordt vaak gebruikt bij patiënten met acute coronaire syndromen (ACS) die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. CYP2C19 is een van de belangrijkste enzymen die betrokken zijn bij de bioactivatie van clopidogrel van de prodrug tot zijn actieve metaboliet. Het meest voorkomende allel voor functieverlies (LOF) is *2 (c.681G>A; rs4244285), met frequenties van ~15% bij blanken en Afrikanen en 29-35% bij Aziaten. Een omvangrijke meta-analyse toonde aan dat CYP2C19*2-dragers die met clopidogrel worden behandeld een hoger risico hebben op ernstige cardiale bijwerkingen dan niet-dragers. Daarom is clopidogrel minder effectief bij patiënten die trage CYP2C19-metaboliseerders zijn en wordt een alternatieve therapie aanbevolen. Een nieuwere generatie thienopyridine, prasugrel, bleek geassocieerd te zijn met een vermindering van ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (overlijden, myocardinfarct, beroerte) in vergelijking met clopidogrel, maar met een verhoogd risico op fatale en ernstige bloedingen.

Nu clopidogrel in generieke vorm beschikbaar is, zou farmacogenetische (PGx) screening een geïndividualiseerde anti-bloedplaatjestherapie mogelijk kunnen maken, waarbij patiënten met functionele CYP2C19-allelen clopidogrel zouden kunnen krijgen, en het duurdere middel zou worden gereserveerd voor patiënten met een slechte metaboliseerderstatus. Uit een kosteneffectiviteitsanalyse van CYP2C19-screening voor de selectie van plaatjesaggregatieremmende therapie bleek dat genotypegestuurde therapie zou leiden tot meer kosteneffectieve zorg in plaats van uniform gebruik van ofwel clopidogrel of prasugrel.

Een recentere economische evaluatie stelde vast dat genotypering en het voorschrijven van ticagrelor aan LOF-alleldragers de meest effectieve strategie was in vergelijking met routinematig gebruik van clopidogrel of prasugrel, evenals genotypering en het voorschrijven van prasugrel aan LOF-dragers. Deze resultaten waren echter gebaseerd op een beslissingsmodel van een hypothetisch cohort van patiënten met ACS die een PCI ondergingen en er werden verschillende aannames gedaan met betrekking tot uitkomsten, kosten en kwaliteit van leven. De werkelijke kosten in verband met genotype-geleide plaatjesaggregatieremmers zijn niet bekend. Toekomstige prospectieve studies die de kosteneffectiviteit van een genotype-geleide benadering evalueren, zijn nodig. We stellen een pilootstudie voor die de informatie zal verschaffen die nodig is voor het plannen van een prospectieve studie die direct een schatting zal maken van vermeden gebeurtenissen, kosten, levensjaren die zijn aangepast aan de kwaliteit (QALY's) en kosten per QALY-ratio's. Informatie die in deze pilot moet worden verkregen, omvat schattingen van kosten en hun variantie, voorkeursscores (voor het berekenen van QALY's) en hun variantie, de correlatie van kosten en effecten (vereist voor schatting van de steekproefomvang voor kosteneffectiviteitsratio's), gebeurtenispercentages en implementatie statistieken (om de waarschijnlijke penetratie van testen in de proef in te schatten). De resultaten van deze studie zullen nauwkeurigere schattingen opleveren van de middelen en varianties van kosten en QALY's die nodig zijn om toekomstige onderzoeken te plannen.

DOELSTELLINGEN

• Factoren identificeren die verband houden met de succesvolle implementatie van klinische farmacogenetische (PGx) testen in een groot academisch medisch centrum.
• Een prospectieve pilotstudie uitvoeren om middelen en varianties voor kosten, QALY's en de correlatie tussen kosten en effect te bepalen.
• Om de tarieven van klinische uitkomsten te bepalen.

AANPAK In de genotype-geleide arm zal een buccaal uitstrijkje worden verkregen van proefpersonen onmiddellijk na PCI/stent, om het CYP2C19-genotype te bepalen met het SpartanRx-systeem. Patiënten met een langzame metaboliseerderstatus [1 of 2 loss-of-function (LOF)-mutaties (*2 of *3) in CYP2C19] zullen worden aanbevolen om de behandeling met prasugrel of ticagrelor te starten in plaats van clopidogrel. Proefpersonen met een normale metabolisatiestatus (homozygoot voor het *1-allel in CYP2C19) wordt aanbevolen om de behandeling met clopidogrel te starten. De keuze voor plaatjesaggregatieremmers wordt uiteindelijk bepaald door het oordeel van de arts, rekening houdend met alle klinische factoren.

In de controle-arm wordt de keuze van de plaatjesaggregatieremmers bepaald door de behandelend arts zoals gebruikelijk. DNA zal worden verzameld via een speekselmonster om het CYP2C19-genotype te beoordelen aan het einde van het onderzoek.

Proefpersonen in beide groepen zullen een baseline gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst (HrQoL) invullen en aanvullende klinische gegevens met betrekking tot cardiale geschiedenis zullen worden verzameld uit medische dossiers. Proefpersonen zullen om de drie maanden worden gecontacteerd voor gebruik van medische diensten, klinische informatie en HRQoL-beoordelingen gedurende een totaal van een jaar.