Vurdering av potensiell CYP2C19 genotypeveiledet dosering av blodplatebehandling ved perkutan koronar intervensjon (ADAPT)

Klopidogrel er et thienopyridin antiplatemiddel, som hemmer den purinerge P2RY12-reseptoren på blodplater og hindrer deres aggregering. Det brukes ofte hos pasienter med akutte koronare syndromer (ACS) som gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI). CYP2C19 er et av de viktigste enzymene som er involvert i bioaktiveringen av klopidogrel fra pro-medikamentet til dets aktive metabolitt. Den vanligste allelen for tap av funksjon (LOF) er *2 (c.681G>A; rs4244285), med frekvenser på ~15 % hos kaukasiere og afrikanere og 29–35 % hos asiater. En stor meta-analyse viste at CYP2C19*2-bærere behandlet med klopidogrel har en høyere risiko for alvorlige kardiale hendelser sammenlignet med ikke-bærere. Klopidogrel er derfor mindre effektivt hos pasienter som er CYP2C19-fattige metabolisatorer og alternativ behandling anbefales. En nyere generasjons tienopyridin, prasugrel, ble funnet å være assosiert med en reduksjon i alvorlige uønskede hjertehendelser (død, hjerteinfarkt, hjerneslag) sammenlignet med klopidogrel, men med økt risiko for dødelige og store blødningshendelser.

Nå som klopidogrel er tilgjengelig i generisk form, kan farmakogenetisk (PGx) screening tillate individualisert anti-blodplatebehandling der pasienter med funksjonelle CYP2C19-alleler kan foreskrives klopidogrel, og det dyrere midlet vil være forbeholdt pasienter med dårlig metabolisatorstatus. En kostnadseffektivitetsanalyse av CYP2C19-screening for valg av blodplatehemmende behandling fant at genotypeveiledet terapi ville føre til mer kostnadseffektiv behandling i stedet for ensartet bruk av enten klopidogrel eller prasugrel.

En nyere økonomisk evaluering fastslo at genotyping og forskrivning av ticagrelor til LOF-allelbærere var den mest effektive strategien sammenlignet med rutinemessig bruk av klopidogrel eller prasugrel, samt genotyping og forskrivning av prasugrel til LOF-bærere. Imidlertid var disse resultatene basert på beslutningsmodell av en hypotetisk kohort av pasienter med ACS som gjennomgikk PCI, og flere antakelser ble gjort angående utfall, kostnader og livskvalitet. Reelle kostnader forbundet med genotypeveiledet blodplatehemmende behandling er ukjent. Fremtidige prospektive studier som evaluerer kostnadseffektiviteten til en genotypestyrt tilnærming er nødvendig. Vi foreslår en pilotstudie som vil gi informasjon som er nødvendig for å planlegge en prospektiv studie som direkte vil estimere hendelser som avverges, kostnader, kvalitetsjuster leveår (QALYs) og kostnad per QALY-forhold. Informasjon som skal innhentes i denne piloten inkluderer estimater av kostnader og deres varians, preferansepoeng (for beregning av QALYs) og deres varians, korrelasjonen av kostnader og effekter (kreves for estimering av utvalgsstørrelse for kostnadseffektivitetsforhold), hendelsesrater og implementering beregninger (for å estimere sannsynlig penetrasjon av testing i forsøket). Resultatene fra denne studien vil gi mer nøyaktige estimater av midler og varianser av kostnader og QALYs som kreves for å planlegge fremtidige forsøk.

MÅL

• Å identifisere faktorer knyttet til vellykket implementering av klinisk farmakogenetisk (PGx) testing i et stort akademisk medisinsk senter.
• Å gjennomføre en prospektiv pilotstudie for å bestemme midler og varianser for kostnader, QALYs og korrelasjonen mellom kostnad og effekt.
• For å bestemme frekvensen av kliniske utfall.

TILNÆRING I den genotypestyrte armen vil en bukkal vattpinne bli tatt fra forsøkspersoner umiddelbart etter PCI/stent, for å bestemme CYP2C19-genotype med SpartanRx-systemet. Personer med langsom metabolisatorstatus [1 eller 2 tap-av-funksjon (LOF) mutasjoner (*2 eller *3) i CYP2C19] vil bli anbefalt å starte behandling med prasugrel eller ticagrelor i stedet for klopidogrel. Pasienter med normal metabolisatorstatus (homozygot for *1-allelen i CYP2C19) vil bli anbefalt å starte behandling med klopidogrel. Antiblodplatevalg avgjøres til syvende og sist av legens vurdering som inkluderer alle kliniske faktorer.

I kontrollarmen vil valget av blodplatehemmende behandling avgjøres av behandlende lege i henhold til vanlig behandling. DNA vil bli samlet inn via en spyttprøve for å vurdere CYP2C19-genotype ved avslutningen av studien.

Forsøkspersoner i begge grupper vil fylle ut et baseline helserelatert livskvalitetsspørreskjema (HrQoL) og ytterligere kliniske data knyttet til hjertehistorie vil bli samlet inn fra medisinske journaler. Forsøkspersonene vil bli kontaktet hver tredje måned for bruk av medisinske tjenester, klinisk informasjon og HrQoL-vurderinger i totalt ett år.