A perkután koszorúér-intervencióban alkalmazott vérlemezke-ellenes terápia várható CYP2C19 genotípusú irányított adagolásának értékelése (ADAPT)

A klopidogrél egy tienopiridin thrombocyta-aggregációt gátló szer, amely gátolja a purinerg P2RY12 receptort a vérlemezkéken, és megakadályozza azok aggregációját. Általában akut koszorúér-szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél alkalmazzák, akiknél percutan coronaria intervenció (PCI) esik. A CYP2C19 az egyik fő enzim, amely részt vesz a klopidogrél bioaktiválásában az előgyógyszerből az aktív metabolitjává. A leggyakoribb funkcióvesztési (LOF) allél a *2 (c.681G>A; rs4244285), a kaukázusiaknál és afrikaiaknál ~15%, az ázsiaiakban pedig 29-35%-os gyakorisággal. Egy kiterjedt metaanalízis kimutatta, hogy a klopidogrellel kezelt CYP2C19*2 hordozók nagyobb kockázatot jelentenek a súlyos szívbetegségek kialakulásában, mint a nem hordozók. Ezért a klopidogrél kevésbé hatékony azoknál a betegeknél, akik gyenge CYP2C19 metabolizálók, és alternatív terápia javasolt. Az újabb generációs tienopiridinről, a prasugrelről azt találták, hogy a klopidogrélhez képest csökkenti a jelentősebb nemkívánatos kardiális események (halálozás, szívinfarktus, stroke) számát, de növeli a halálos kimenetelű és súlyos vérzéses események kockázatát.

Most, hogy a klopidogrél generikus formában is elérhető, a farmakogenetikai (PGx) szűrés lehetővé teheti az egyéni thrombocyta-aggregáció elleni terápiát, amelyben a funkcionális CYP2C19 allélokkal rendelkező betegek clopidogrelt írhatnak fel, és a drágább szert a rossz metabolizáló státuszú betegek számára tartanák fenn. A CYP2C19 szűrés költség-hatékonysági elemzése a trombocita-ellenes terápia kiválasztására azt találta, hogy a genotípus-vezérelt terápia költséghatékonyabb ellátáshoz vezetne, nem pedig a klopidogrél vagy prasugrel egységes alkalmazása.

Egy újabb közgazdasági értékelés megállapította, hogy a genotipizálás és a ticagrelor felírása a LOF allélhordozókra a leghatékonyabb stratégia a klopidogrel vagy prasugrel rutinhasználatával, valamint a genotipizálással és a prasugrel LOF hordozókra történő felírásával összehasonlítva. Ezek az eredmények azonban a PCI-n átesett ACS-ben szenvedő betegek hipotetikus csoportjának döntési modelljén alapultak, és számos feltételezés született az eredményekről, a költségekről és az életminőségről. A genotípus által irányított thrombocyta-aggregáció ellenes terápiával kapcsolatos valódi költségek nem ismertek. A genotípus-vezérelt megközelítés költséghatékonyságát értékelő jövőbeli prospektív tanulmányokra van szükség. Kísérleti tanulmányt javasolunk, amely olyan prospektív tanulmány megtervezéséhez szükséges információkkal szolgál, amely közvetlenül megbecsüli az elkerült eseményeket, a költségeket, a minőségi korrekciós élettartamot (QALY) és a költség/QALY arányokat. Az ebben a pilotban megszerzett információk magukban foglalják a költségekre és azok szórására vonatkozó becsléseket, a preferencia pontszámokat (a QALY-k kiszámításához) és azok szórását, a költségek és hatások korrelációját (a költséghatékonysági arányok mintanagyságának becsléséhez szükséges), az események arányát és a megvalósítást. mérőszámok (a tesztelésben való valószínű penetráció becsléséhez). A tanulmány eredményei pontosabb becsléseket adnak a költségek és a QALY-k átlagáról és eltéréseiről, amelyek a jövőbeni kísérletek megtervezéséhez szükségesek.

CÉLKITŰZÉSEK

• A klinikai farmakogenetikai (PGx) tesztelés sikeres végrehajtásához kapcsolódó tényezők azonosítása egy nagy akadémiai orvosi központban.
• Prospektív kísérleti tanulmány lefolytatása a költségek, a QALY-k és a költség és hatás korrelációjának átlagainak és eltéréseinek meghatározására.
• A klinikai kimenetelek arányának meghatározása.

MEGKÖZELÍTÉS A genotípus-vezérelt karon a PCI/stent után közvetlenül egy bukkális tampont vesznek az alanyoktól, hogy a SpartanRx rendszerrel meghatározzák a CYP2C19 genotípust. A lassú metabolizáló státuszú (1 vagy 2 funkcióvesztési (LOF) mutáció (*2 vagy *3) a CYP2C19-ben) szenvedő alanyok számára javasolt a klopidogrél helyett prasugrel vagy ticagrelor terápia megkezdése. A normál metabolizáló státuszú (a CYP2C19 *1 alléljére homozigóta) alanyoknak a klopidogrél-terápia megkezdése javasolt. A thrombocyta-aggregáció elleni választást végső soron az orvos minden klinikai tényezőt figyelembe vevő döntése határozza meg.

A kontroll karban a thrombocyta-aggregáció gátló terápia megválasztását a kezelőorvos a szokásos ellátásnak megfelelően dönti el. A DNS-t nyálmintával gyűjtik a CYP2C19 genotípus meghatározásához a vizsgálat végén.

Az alanyok mindkét csoportban kitöltenek egy kiindulási, egészséggel kapcsolatos életminőség-kérdőívet (HrQoL), és a kardiológiai anamnézisre vonatkozó további klinikai adatokat gyűjtik az orvosi feljegyzésekből. Az alanyokkal háromhavonta felvesszük a kapcsolatot az egészségügyi szolgáltatások igénybevételével, a klinikai információkkal és a HrQoL értékelésével kapcsolatban, összesen egy éven keresztül.