Bedömning av prospektiv CYP2C19 genotypstyrd dosering av blodplättsdämpande terapi vid perkutan koronarintervention (ADAPT)

Klopidogrel är ett antiblodplättsmedel av tienopyridin, som hämmar den purinerga P2RY12-receptorn på trombocyter och förhindrar deras aggregation. Det används ofta till patienter med akuta kranskärlssyndrom (ACS) som genomgår perkutan koronar intervention (PCI). CYP2C19 är ett av de huvudsakliga enzymerna som är involverade i bioaktiveringen av klopidogrel från prodrug till dess aktiva metabolit. Den vanligaste allelen för funktionsförlust (LOF) är *2 (c.681G>A; rs4244285), med frekvenser på ~15% hos kaukasier och afrikaner och 29-35% hos asiater. En stor metaanalys visade att CYP2C19*2-bärare som behandlas med klopidogrel har en högre risk för allvarliga hjärtbiverkningar jämfört med icke-bärare. Clopidogrel är därför mindre effektivt hos patienter som är CYP2C19-fattiga metaboliserare och alternativ behandling rekommenderas. En nyare generation av tienopyridin, prasugrel, visade sig vara associerad med en minskning av allvarliga hjärthändelser (död, hjärtinfarkt, stroke) jämfört med klopidogrel, men med en ökad risk för dödliga och större blödningar.

Nu när klopidogrel är tillgängligt i generisk form, kan farmakogenetisk (PGx) screening möjliggöra individualiserad anti-trombocytbehandling där patienter med funktionella CYP2C19-alleler kan förskrivas klopidogrel, och det dyrare medlet skulle reserveras för patienter med dålig metaboliseringsstatus. En kostnadseffektivitetsanalys av CYP2C19-screening för val av trombocythämmande terapi fann att genotypstyrd terapi skulle leda till mer kostnadseffektiv vård snarare än enhetlig användning av antingen klopidogrel eller prasugrel.

En nyare ekonomisk utvärdering fastställde att genotypning och förskrivning av ticagrelor till LOF-allelbärare var den mest effektiva strategin jämfört med rutinmässig användning av klopidogrel eller prasugrel samt genotypning och förskrivning av prasugrel till LOF-bärare. Dessa resultat baserades dock på beslutsmodell av en hypotetisk kohort av patienter med ACS som genomgick PCI och flera antaganden gjordes om utfall, kostnad och livskvalitet. Verkliga kostnader förknippade med genotypstyrd trombocythämmande terapi är okända. Framtida prospektiva studier som utvärderar kostnadseffektiviteten av ett genotypstyrt tillvägagångssätt behövs. Vi föreslår en pilotstudie som kommer att ge information som är nödvändig för att planera en prospektiv studie som direkt kommer att uppskatta avvärjda händelser, kostnader, kvalitetsjustera levnadsår (QALYs) och kostnad per QALY-kvoter. Information som ska erhållas i denna pilot inkluderar uppskattningar av kostnader och deras varians, preferenspoäng (för beräkning av QALYs) och deras varians, korrelationen mellan kostnader och effekter (krävs för uppskattning av urvalsstorlek för kostnadseffektivitetskvoter), händelsefrekvenser och implementering mätvärden (för att uppskatta sannolik penetration av tester i försöket). Resultaten från denna studie kommer att ge mer exakta uppskattningar av medel och varianser av kostnader och QALYs som krävs för att planera framtida försök.

MÅL

• Att identifiera faktorer kopplade till framgångsrik implementering av klinisk farmakogenetisk (PGx) testning i ett stort akademiskt medicinskt centrum.
• Att genomföra en prospektiv pilotstudie för att fastställa medel och varianser för kostnad, QALYs och korrelationen mellan kostnad och effekt.
• För att bestämma graden av kliniska resultat.

ANVÄNDNING I den genotypstyrda armen kommer en buckal pinne att erhållas från försökspersoner omedelbart efter PCI/stent, för att bestämma CYP2C19 genotyp med SpartanRx-systemet. Patient med långsam metaboliserare status [1 eller 2 mutationer med förlorad funktion (LOF) (*2 eller *3) i CYP2C19] kommer att rekommenderas att initiera behandling med prasugrel eller ticagrelor i stället för klopidogrel. Patienter med normal metaboliseringsstatus (homozygot för *1-allelen i CYP2C19) kommer att rekommenderas att påbörja behandling med klopidogrel. Valet av trombocythämmare avgörs i slutändan av läkarens bedömning som inkluderar alla kliniska faktorer.

I kontrollarmen kommer valet av trombocythämmande terapi att bestämmas av behandlande läkare enligt vanlig vård. DNA kommer att samlas in via ett salivprov för att bedöma CYP2C19 genotyp vid slutet av studien.

Försökspersoner i båda grupperna kommer att fylla i ett grundläggande hälsorelaterat frågeformulär för livskvalitet (HrQoL) och ytterligare kliniska data som hänför sig till hjärthistoria kommer att samlas in från medicinska journaler. Försökspersoner kommer att kontaktas var tredje månad för användning av medicinska tjänster, klinisk information och HrQoL-bedömningar under totalt ett år.