Valutazione del dosaggio prospettico guidato dal genotipo CYP2C19 della terapia antipiastrinica nell'intervento coronarico percutaneo (ADAPT)

Clopidogrel è un agente antipiastrinico tienopiridinico, che inibisce il recettore purinergico P2RY12 sulle piastrine e ne previene l'aggregazione. È comunemente usato nei pazienti con sindromi coronariche acute (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Il CYP2C19 è uno dei principali enzimi coinvolti nella bioattivazione di clopidogrel dal profarmaco al suo metabolita attivo. L'allele con perdita di funzione (LOF) più comune è *2 (c.681G>A; rs4244285), con frequenze di circa il 15% nei caucasici e negli africani e del 29-35% negli asiatici. Un'ampia meta-analisi ha dimostrato che i portatori di CYP2C19*2 trattati con clopidogrel hanno un rischio più elevato di eventi cardiaci avversi maggiori rispetto ai non portatori. Pertanto, clopidogrel è meno efficace nei pazienti che sono metabolizzatori lenti di CYP2C19 e si raccomanda una terapia alternativa. Una tienopiridina di nuova generazione, prasugrel, è risultata associata a una riduzione degli eventi cardiaci avversi maggiori (morte, infarto miocardico, ictus) rispetto al clopidogrel, ma con un aumento del rischio di eventi fatali e di sanguinamento maggiore.

Ora che il clopidogrel è disponibile in forma generica, lo screening farmacogenetico (PGx) potrebbe consentire una terapia antipiastrinica individualizzata in cui ai pazienti con alleli CYP2C19 funzionali potrebbe essere prescritto clopidogrel e l'agente più costoso sarebbe riservato ai pazienti con uno stato di metabolizzatore scarso. Un'analisi di costo-efficacia dello screening del CYP2C19 per la selezione della terapia antipiastrinica ha rilevato che la terapia guidata dal genotipo porterebbe a cure più convenienti piuttosto che all'uso uniforme di clopidogrel o prasugrel.

Una valutazione economica più recente ha stabilito che la genotipizzazione e la prescrizione di ticagrelor ai portatori dell'allele LOF era la strategia più efficace rispetto all'uso di routine di clopidogrel o prasugrel, così come la genotipizzazione e la prescrizione di prasugrel ai portatori di LOF. Tuttavia, questi risultati erano basati sul modello decisionale di un'ipotetica coorte di pazienti con ACS sottoposti a PCI e sono state fatte diverse ipotesi riguardo a risultati, costi e qualità della vita. I veri costi associati alla terapia antipiastrinica guidata dal genotipo non sono noti. Sono necessari futuri studi prospettici che valutino l'efficacia in termini di costi di un approccio guidato dal genotipo. Proponiamo uno studio pilota che fornirà le informazioni necessarie per pianificare uno studio prospettico che stimerà direttamente gli eventi evitati, i costi, gli anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) e i rapporti costo per QALY. Le informazioni da ottenere in questo progetto pilota includono le stime dei costi e la loro varianza, i punteggi di preferenza (per il calcolo dei QALY) e la loro varianza, la correlazione di costo ed effetti (necessaria per la stima della dimensione del campione per i rapporti costo-efficacia), i tassi di eventi e l'implementazione metriche (per stimare la probabile penetrazione dei test nella sperimentazione). I risultati di questo studio forniranno stime più accurate delle medie e delle varianze dei costi e dei QALY necessari per pianificare le prove future.

OBIETTIVI

• Identificare i fattori legati alla corretta implementazione dei test di farmacogenetica clinica (PGx) in un grande centro medico accademico.
• Condurre uno studio pilota prospettico per determinare mezzi e varianze per costo, QALY e la correlazione tra costo ed effetto.
• Per determinare i tassi di esiti clinici.

APPROCCIO Nel braccio guidato dal genotipo, verrà ottenuto un tampone buccale dai soggetti immediatamente dopo PCI/stent, per determinare il genotipo CYP2C19 con il sistema SpartanRx. Ai soggetti con stato di metabolizzatore lento [1 o 2 mutazioni con perdita di funzione (LOF) (*2 o *3) nel CYP2C19] verrà raccomandato di iniziare la terapia con prasugrel o ticagrelor al posto di clopidogrel. Ai soggetti con normale stato di metabolizzatore (omozigoti per l'allele *1 nel CYP2C19) verrà raccomandato di iniziare la terapia con clopidogrel. La scelta dell'antipiastrinico è in definitiva decisa dal giudizio del medico che incorpora tutti i fattori clinici.

Nel braccio di controllo, la scelta della terapia antipiastrinica sarà decisa dal medico curante secondo le consuete cure. Il DNA verrà raccolto tramite un campione di saliva per valutare il genotipo CYP2C19 alla conclusione dello studio.

I soggetti di entrambi i gruppi completeranno un questionario sulla qualità della vita correlata alla salute di base (HrQoL) e verranno raccolti ulteriori dati clinici relativi alla storia cardiaca dalle cartelle cliniche. I soggetti verranno contattati ogni tre mesi per l'utilizzo dei servizi medici, informazioni cliniche e valutazioni HrQoL per un totale di un anno.