Posouzení prospektivního dávkování antiagregační terapie řízeného genotypem CYP2C19 při perkutánní koronární intervenci (ADAPT)

Clopidogrel je thienopyridinové protidestičkové činidlo, které inhibuje purinergní receptor P2RY12 na krevních destičkách a zabraňuje jejich agregaci. Běžně se používá u pacientů s akutními koronárními syndromy (AKS) podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI). CYP2C19 je jedním z hlavních enzymů, které se podílejí na biologické aktivaci klopidogrelu z proléčiva na jeho aktivní metabolit. Nejběžnější alela se ztrátou funkce (LOF) je *2 (c.681G>A; rs4244285), s frekvencí ~15 % u bělochů a Afričanů a 29–35 % u Asiatů. Rozsáhlá metaanalýza prokázala, že přenašeči CYP2C19*2 léčení klopidogrelem mají vyšší riziko závažných nežádoucích srdečních příhod ve srovnání s přenašeči. Proto je klopidogrel méně účinný u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátoři CYP2C19 a doporučuje se alternativní léčba. Bylo zjištěno, že thienopyridin novější generace, prasugrel, je spojen se snížením závažných nežádoucích srdečních příhod (smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) ve srovnání s klopidogrelem, ale se zvýšeným rizikem fatálních a závažných krvácivých příhod.

Nyní, když je klopidogrel dostupný v generické formě, by farmakogenetický (PGx) screening mohl umožnit individualizovanou protidestičkovou léčbu, při níž by pacientům s funkčními alelami CYP2C19 mohl být předepisován klopidogrel, a dražší látka by byla vyhrazena pro pacienty se špatným metabolizmem. Analýza nákladové efektivity screeningu CYP2C19 pro výběr protidestičkové terapie zjistila, že genotypově řízená terapie by vedla k nákladově efektivnější péči spíše než k jednotnému používání klopidogrelu nebo prasugrelu.

Novější ekonomické hodnocení určilo, že genotypizace a předepisování tikagreloru nosičům alely LOF byly nejúčinnější strategií ve srovnání s rutinním užíváním klopidogrelu nebo prasugrelu, stejně jako genotypizace a předepisování prasugrelu nosičům LOF. Tyto výsledky však vycházely z rozhodovacího modelu hypotetické kohorty pacientů s AKS, kteří podstoupili PCI, a bylo učiněno několik předpokladů ohledně výsledků, nákladů a kvality života. Skutečné náklady spojené s genotypově řízenou protidestičkovou terapií nejsou známy. Jsou zapotřebí budoucí prospektivní studie hodnotící nákladovou efektivitu genotypově řízeného přístupu. Navrhujeme pilotní studii, která poskytne informace nezbytné pro plánování prospektivní studie, která bude přímo odhadovat odvrácené události, náklady, roky života podle kvality (QALY) a poměry nákladů na QALY. Informace, které mají být získány v tomto pilotním projektu, zahrnují odhady nákladů a jejich rozptyl, preferenční skóre (pro výpočet QALY) a jejich rozptyl, korelaci nákladů a efektů (požadované pro odhad velikosti vzorku pro poměry nákladové efektivity), četnost událostí a implementaci metriky (k odhadnutí pravděpodobného průniku testování do pokusu). Výsledky této studie poskytnou přesnější odhady průměrů a rozptylů nákladů a QALY požadovaných pro plánování budoucích studií.

CÍLE

• Identifikovat faktory spojené s úspěšnou implementací klinického farmakogenetického (PGx) testování ve velkém akademickém lékařském centru.
• Provést prospektivní pilotní studii s cílem určit průměry a odchylky nákladů, QALY a korelaci nákladů a efektů.
• Stanovit míru klinických výsledků.

PŘÍSTUP V rameni řízeném genotypem bude od subjektů bezprostředně po PCI/stentu odebrán bukální výtěr za účelem stanovení genotypu CYP2C19 pomocí systému SpartanRx. Pacientovi se stavem pomalého metabolizátoru [1 nebo 2 mutace se ztrátou funkce (LOF) (*2 nebo *3) v CYP2C19] bude doporučeno zahájit léčbu prasugrelem nebo tikagrelorem místo klopidogrelu. Subjektům s normálním metabolizérem (homozygotní pro alelu *1 v CYP2C19) bude doporučeno zahájit léčbu klopidogrelem. O volbě antiagregačních destiček nakonec rozhoduje lékař, který zahrnuje všechny klinické faktory.

V kontrolní větvi rozhodne o volbě protidestičkové terapie ošetřující lékař podle obvyklé péče. DNA bude odebrána prostřednictvím vzorku slin pro posouzení genotypu CYP2C19 na konci studie.

Subjekty v obou skupinách vyplní základní dotazník o kvalitě života související se zdravím (HrQoL) a z lékařských záznamů budou shromážděna další klinická data týkající se srdeční anamnézy. Subjekty budou každé tři měsíce kontaktovány ohledně využití lékařských služeb, klinických informací a hodnocení kvality života po dobu celkem jednoho roku.