Avaliação da Dosagem Prospectiva Guiada pelo Genótipo CYP2C19 da Terapia Antiplaquetária na Intervenção Coronária Percutânea (ADAPT)

O clopidogrel é um agente antiplaquetário tienopiridínico, que inibe o receptor purinérgico P2RY12 nas plaquetas e impede sua agregação. É comumente usado em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). A CYP2C19 é uma das principais enzimas envolvidas na bioativação do clopidogrel da pró-droga em seu metabólito ativo. O alelo de perda de função (LOF) mais comum é *2 (c.681G>A; rs4244285), com frequências de ~15% em caucasianos e africanos e 29-35% em asiáticos. Uma grande meta-análise demonstrou que os portadores de CYP2C19*2 tratados com clopidogrel têm um risco maior de eventos cardíacos adversos maiores em comparação aos não portadores. Portanto, o clopidogrel é menos eficaz em pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2C19 e uma terapia alternativa é recomendada. Verificou-se que uma tienopiridina de nova geração, o prasugrel, está associada a uma redução nos eventos cardíacos adversos maiores (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) em comparação com o clopidogrel, mas com um risco aumentado de eventos hemorrágicos graves e fatais.

Agora que o clopidogrel está disponível na forma genérica, a triagem farmacogenética (PGx) pode permitir a terapia antiplaquetária individualizada, na qual pacientes com alelos CYP2C19 funcionais podem receber a prescrição de clopidogrel, e o agente mais caro seria reservado para pacientes com estado metabolizador ruim. Uma análise de custo-efetividade da triagem CYP2C19 para seleção de terapia antiplaquetária constatou que a terapia guiada por genótipo levaria a um tratamento mais custo-efetivo em vez do uso uniforme de clopidogrel ou prasugrel.

Uma avaliação econômica mais recente determinou que a genotipagem e prescrição de ticagrelor para portadores do alelo LOF foi a estratégia mais eficaz quando comparada ao uso rotineiro de clopidogrel ou prasugrel, bem como genotipagem e prescrição de prasugrel para portadores de LOF. No entanto, esses resultados foram baseados no modelo de decisão de uma coorte hipotética de pacientes com SCA submetidos a ICP e várias suposições foram feitas em relação aos resultados, custo e qualidade de vida. Os verdadeiros custos associados à terapia antiplaquetária guiada pelo genótipo são desconhecidos. Futuros estudos prospectivos avaliando a relação custo-efetividade de uma abordagem guiada por genótipos são necessários. Estamos propondo um estudo piloto que fornecerá as informações necessárias para o planejamento de um estudo prospectivo que estimará diretamente os eventos evitados, custos, anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs) e custo por QALY. As informações a serem obtidas neste piloto incluem estimativas de custos e sua variação, pontuações de preferência (para calcular QALYs) e sua variação, a correlação de custo e efeitos (necessária para estimativa de tamanho de amostra para razões de custo-efetividade), taxas de eventos e implementação métricas (para estimar a provável penetração do teste no teste). Os resultados deste estudo fornecerão estimativas mais precisas das médias e variações de custo e QALYs necessários para planejar ensaios futuros.

OBJETIVOS

• Identificar fatores associados à implementação bem-sucedida de testes farmacogenéticos clínicos (PGx) em um grande centro médico acadêmico.
• Conduzir um estudo piloto prospectivo para determinar médias e variações de custo, QALYs e a correlação de custo e efeito.
• Para determinar as taxas de resultados clínicos.

ABORDAGEM No braço guiado por genótipo, um swab bucal será obtido de indivíduos imediatamente após ICP/stent, para determinar o genótipo CYP2C19 com o sistema SpartanRx. Sujeito com status de metabolizador lento [1 ou 2 mutações de perda de função (LOF) (*2 ou *3) em CYP2C19] será recomendado para iniciar a terapia com prasugrel ou ticagrelor no lugar de clopidogrel. Indivíduos com status metabolizador normal (homozigotos para o alelo *1 em CYP2C19) serão recomendados para iniciar a terapia com clopidogrel. A escolha do antiplaquetário é, em última análise, decidida pelo julgamento do médico, incorporando todos os fatores clínicos.

No braço de controle, a escolha da terapia antiplaquetária será decidida pelo médico assistente de acordo com os cuidados habituais. O DNA será coletado por meio de uma amostra de saliva para avaliar o genótipo CYP2C19 na conclusão do estudo.

Indivíduos em ambos os grupos preencherão um questionário básico de qualidade de vida relacionada à saúde (HrQoL) e dados clínicos adicionais pertencentes ao histórico cardíaco serão coletados dos registros médicos. Os indivíduos serão contatados a cada três meses para utilização de serviços médicos, informações clínicas e avaliações de HrQoL por um total de um ano.