Оценка проспективного дозирования антитромбоцитарной терапии в зависимости от генотипа CYP2C19 при чрескожном коронарном вмешательстве (ADAPT)

Клопидогрел является тиенопиридиновым антиагрегантом, который ингибирует пуринергический рецептор P2RY12 на тромбоцитах и ​​предотвращает их агрегацию. Он обычно используется у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). CYP2C19 является одним из основных ферментов, участвующих в биоактивации клопидогреля от пролекарства до его активного метаболита. Наиболее распространенным аллелем потери функции (LOF) является *2 (c.681G>A; rs4244285) с частотой ~15% у европеоидов и африканцев и 29-35% у азиатов. Большой метаанализ показал, что у носителей CYP2C19*2, получающих клопидогрел, риск серьезных неблагоприятных сердечных событий выше, чем у неносителей. Таким образом, клопидогрел менее эффективен у пациентов со слабым метаболизмом CYP2C19, поэтому рекомендуется альтернативная терапия. Было обнаружено, что тиенопиридин нового поколения, прасугрел, связан со снижением частоты серьезных нежелательных явлений со стороны сердца (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) по сравнению с клопидогрелом, но с повышенным риском летальных исходов и крупных кровотечений.

Теперь, когда клопидогрел доступен в форме дженерика, фармакогенетический (PGx) скрининг может позволить проводить индивидуализированную антитромбоцитарную терапию, при которой пациентам с функциональными аллелями CYP2C19 можно будет назначать клопидогрел, а более дорогой препарат будет зарезервирован для пациентов с плохим статусом метаболизатора. Анализ экономической эффективности скрининга CYP2C19 для выбора антитромбоцитарной терапии показал, что терапия на основе генотипа приведет к более рентабельному лечению, чем единообразное использование либо клопидогрела, либо прасугреля.

Более поздняя экономическая оценка показала, что генотипирование и назначение тикагрелора носителям аллеля LOF было наиболее эффективной стратегией по сравнению с рутинным использованием клопидогрела или прасугреля, а также генотипированием и назначением прасугреля носителям LOF. Однако эти результаты были основаны на модели принятия решения гипотетической когорты пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, и было сделано несколько предположений относительно исходов, стоимости и качества жизни. Истинные затраты, связанные с антитромбоцитарной терапией с учетом генотипа, неизвестны. Необходимы будущие проспективные исследования, оценивающие экономическую эффективность подхода, ориентированного на генотип. Мы предлагаем пилотное исследование, которое предоставит информацию, необходимую для планирования проспективного исследования, которое будет непосредственно оценивать предотвращенные события, затраты, годы жизни с поправкой на качество (QALY) и соотношение затрат на QALY. Информация, которая должна быть получена в этом пилотном проекте, включает оценки затрат и их дисперсию, баллы предпочтения (для расчета QALY) и их дисперсию, корреляцию затрат и эффектов (требуется для оценки размера выборки для коэффициентов эффективности затрат), частоту событий и реализацию. метрики (для оценки вероятного проникновения тестирования в испытание). Результаты этого исследования предоставят более точные оценки средних значений и отклонений затрат и QALY, необходимых для планирования будущих испытаний.

ЦЕЛИ

• Выявить факторы, связанные с успешным внедрением клинического фармакогенетического (ФГ) тестирования в крупном академическом медицинском центре.
• Провести проспективное экспериментальное исследование для определения средних значений и отклонений для затрат, QALY и корреляции затрат и эффекта.
• Определить частоту клинических исходов.

ПОДХОД В группе, ориентированной на генотип, у субъектов сразу после ЧКВ/стентирования будет взят буккальный мазок для определения генотипа CYP2C19 с помощью системы SpartanRx. Субъектам со статусом медленного метаболизатора [1 или 2 мутации потери функции (LOF) (*2 или *3) в CYP2C19] будет рекомендовано начать терапию прасугрелом или тикагрелором вместо клопидогрела. Субъектам с нормальным статусом метаболизатора (гомозиготным по аллелю *1 в CYP2C19) будет рекомендовано начать терапию клопидогрелом. Выбор антитромбоцитарного препарата в конечном итоге определяется врачом с учетом всех клинических факторов.

В контрольной группе выбор антитромбоцитарной терапии будет определяться лечащим врачом в соответствии с обычным уходом. ДНК будет собрана через образец слюны для оценки генотипа CYP2C19 по завершении исследования.

Субъекты в обеих группах заполнят базовый опросник качества жизни, связанного со здоровьем (HrQoL), и дополнительные клинические данные, относящиеся к сердечному анамнезу, будут собраны из медицинских карт. С субъектами будут связываться каждые три месяца для получения медицинских услуг, клинической информации и оценки качества жизни в течение одного года.