Evaluación de la dosificación prospectiva guiada por el genotipo CYP2C19 de la terapia antiplaquetaria en la intervención coronaria percutánea (ADAPT)

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario tienopiridínico que inhibe el receptor purinérgico P2RY12 de las plaquetas y evita su agregación. Se utiliza comúnmente en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP). CYP2C19 es una de las principales enzimas involucradas en la bioactivación de clopidogrel desde el profármaco hasta su metabolito activo. El alelo de pérdida de función (LOF) más común es *2 (c.681G>A; rs4244285), con frecuencias de ~15% en caucásicos y africanos y 29-35% en asiáticos. Un metanálisis grande demostró que los portadores de CYP2C19*2 tratados con clopidogrel tienen un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos mayores en comparación con los no portadores. Por lo tanto, el clopidogrel es menos efectivo en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2C19 y se recomienda una terapia alternativa. Se encontró que una tienopiridina de nueva generación, prasugrel, se asoció con una reducción de eventos cardíacos adversos mayores (muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) en comparación con clopidogrel, pero con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos mayores y fatales.

Ahora que el clopidogrel está disponible en forma genérica, la detección farmacogenética (PGx) podría permitir una terapia antiplaquetaria individualizada en la que a los pacientes con alelos CYP2C19 funcionales se les podría recetar clopidogrel, y el agente más costoso se reservaría para pacientes con un estado metabolizador deficiente. Un análisis de costo-efectividad de la detección de CYP2C19 para la selección de la terapia antiplaquetaria encontró que la terapia guiada por genotipo conduciría a una atención más rentable en lugar del uso uniforme de clopidogrel o prasugrel.

Una evaluación económica más reciente determinó que el genotipado y la prescripción de ticagrelor a los portadores del alelo LOF fue la estrategia más eficaz en comparación con el uso rutinario de clopidogrel o prasugrel, así como el genotipado y la prescripción de prasugrel a los portadores de LOF. Sin embargo, estos resultados se basaron en el modelo de decisión de una cohorte hipotética de pacientes con SCA que se sometieron a PCI y se hicieron varias suposiciones con respecto a los resultados, el costo y la calidad de vida. Se desconocen los costos reales asociados con la terapia antiplaquetaria guiada por genotipo. Se necesitan futuros estudios prospectivos que evalúen la rentabilidad de un enfoque guiado por el genotipo. Proponemos un estudio piloto que proporcionará la información necesaria para planificar un estudio prospectivo que estimará directamente los eventos evitados, los costos, los años de vida ajustados por calidad (QALY) y los índices de costo por QALY. La información que se obtendrá en este piloto incluye estimaciones de costos y su varianza, puntajes de preferencia (para calcular QALY) y su varianza, la correlación de costos y efectos (requerida para la estimación del tamaño de la muestra para las relaciones de costo-efectividad), tasas de eventos e implementación. métricas (para estimar la probable penetración de las pruebas en el ensayo). Los resultados de este estudio proporcionarán estimaciones más precisas de las medias y variaciones del costo y QALY necesarios para planificar ensayos futuros.

OBJETIVOS

• Identificar los factores relacionados con la implementación exitosa de pruebas de farmacogenética clínica (PGx) en un gran centro médico académico.
• Realizar un estudio piloto prospectivo para determinar medias y varianzas de costo, AVAC y la correlación de costo y efecto.
• Determinar las tasas de resultados clínicos.

ENFOQUE En el brazo guiado por genotipo, se obtendrá un frotis bucal de los sujetos inmediatamente después de la PCI/stent, para determinar el genotipo CYP2C19 con el sistema SpartanRx. Se recomendará a los sujetos con estado de metabolizador lento [1 o 2 mutaciones de pérdida de función (LOF) (*2 o *3) en CYP2C19] que inicien el tratamiento con prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel. Se recomendará a los sujetos con un estado metabolizador normal (homocigotos para el alelo *1 en CYP2C19) que inicien la terapia con clopidogrel. La elección del antiplaquetario se decide en última instancia a juicio del médico que incorpora todos los factores clínicos.

En el brazo de control, la elección de la terapia antiplaquetaria la decidirá el médico tratante según la atención habitual. El ADN se recolectará a través de una muestra de saliva para evaluar el genotipo CYP2C19 al finalizar el estudio.

Los sujetos en ambos grupos completarán un cuestionario de calidad de vida relacionada con la salud (HrQoL) de referencia y se recopilarán datos clínicos adicionales relacionados con el historial cardíaco de los registros médicos. Los sujetos serán contactados cada tres meses para la utilización de servicios médicos, información clínica y evaluaciones de HrQoL por un total de un año.