Vurdering af prospektiv CYP2C19-genotypestyret dosering af anti-blodpladeterapi ved perkutan koronar intervention (ADAPT)

Clopidogrel er et thienopyridin-antiblodplademiddel, som hæmmer den purinerge P2RY12-receptor på blodplader og forhindrer deres aggregering. Det er almindeligt anvendt til patienter med akutte koronare syndromer (ACS), der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI). CYP2C19 er et af de vigtigste enzymer involveret i bioaktiveringen af ​​clopidogrel fra pro-lægemidlet til dets aktive metabolit. Den mest almindelige funktionstabsallel (LOF) er *2 (c.681G>A; rs4244285), med frekvenser på ~15% hos kaukasiere og afrikanere og 29-35% hos asiater. En stor metaanalyse viste, at CYP2C19*2-bærere behandlet med clopidogrel har en højere risiko for alvorlige hjertehændelser sammenlignet med ikke-bærere. Clopidogrel er derfor mindre effektivt hos patienter, som er CYP2C19-fattige metabolisatorer, og alternativ behandling anbefales. En nyere generation af thienopyridin, prasugrel, viste sig at være forbundet med en reduktion i alvorlige hjertehændelser (død, myokardieinfarkt, slagtilfælde) sammenlignet med clopidogrel, men med en øget risiko for dødelige og større blødningshændelser.

Nu hvor clopidogrel er tilgængelig i generisk form, kan farmakogenetisk (PGx) screening give mulighed for individualiseret anti-trombocytbehandling, hvor patienter med funktionelle CYP2C19 alleler kan ordineres clopidogrel, og det dyrere middel vil være forbeholdt patienter med dårlig metaboliseringsstatus. En omkostningseffektivitetsanalyse af CYP2C19-screening for udvælgelse af trombocythæmmende behandling viste, at genotypestyret behandling ville føre til mere omkostningseffektiv behandling frem for ensartet brug af enten clopidogrel eller prasugrel.

En nyere økonomisk evaluering fastslog, at genotypebestemmelse og ordination af ticagrelor til LOF-allelbærere var den mest effektive strategi sammenlignet med rutinemæssig brug af clopidogrel eller prasugrel samt genotypebestemmelse og ordination af prasugrel til LOF-bærere. Disse resultater var imidlertid baseret på beslutningsmodel for en hypotetisk kohorte af patienter med ACS, som gennemgik PCI, og der blev foretaget flere antagelser vedrørende resultater, omkostninger og livskvalitet. Reelle omkostninger forbundet med genotypestyret trombocythæmmende behandling er ukendte. Fremtidige prospektive undersøgelser, der evaluerer omkostningseffektiviteten af ​​en genotypestyret tilgang, er nødvendige. Vi foreslår en pilotundersøgelse, som vil give information, der er nødvendig for at planlægge en prospektiv undersøgelse, der direkte vil estimere afværgede hændelser, omkostninger, kvalitetsjuster leveår (QALY'er) og omkostninger pr. QALY-forhold. Oplysninger, der skal opnås i dette pilotprojekt, omfatter estimater af omkostninger og deres varians, præferencescore (til beregning af QALY'er) og deres varians, korrelationen mellem omkostninger og effekter (kræves til estimering af stikprøvestørrelse for omkostningseffektivitetsforhold), hændelsesrater og implementering metrics (for at estimere sandsynlig gennemtrængning af test i forsøget). Resultaterne fra denne undersøgelse vil give mere præcise estimater af midlerne og varianserne af omkostninger og QALYs, der kræves for at planlægge fremtidige forsøg.

MÅL

• At identificere faktorer forbundet med vellykket implementering af klinisk farmakogenetisk (PGx) test i et stort akademisk medicinsk center.
• At udføre en prospektiv pilotundersøgelse for at bestemme midler og varianser for omkostninger, QALYs og korrelationen mellem omkostninger og effekt.
• For at bestemme antallet af kliniske resultater.

TILGANG I den genotypestyrede arm vil der blive opnået en mundkurv fra forsøgspersoner umiddelbart efter PCI/stent for at bestemme CYP2C19-genotype med SpartanRx-systemet. Patient med langsom metaboliseringsstatus [1 eller 2 mutationer med tab af funktion (LOF) (*2 eller *3) i CYP2C19] vil blive anbefalet at påbegynde behandling med prasugrel eller ticagrelor i stedet for clopidogrel. Forsøgspersoner med normal metabolisatorstatus (homozygot for *1-allelen i CYP2C19) vil blive anbefalet at påbegynde behandling med clopidogrel. Trombocythæmmende valg afgøres i sidste ende af lægens vurdering, der inkorporerer alle kliniske faktorer.

I kontrolarmen vil valget af trombocythæmmende behandling blive besluttet af den behandlende læge som sædvanlig pleje. DNA vil blive indsamlet via en spytprøve for at vurdere CYP2C19-genotype ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Forsøgspersoner i begge grupper vil udfylde et baseline sundhedsrelateret livskvalitetsspørgeskema (HrQoL), og yderligere kliniske data vedrørende hjerteanamnese vil blive indsamlet fra lægejournaler. Forsøgspersoner vil blive kontaktet hver tredje måned for brug af medicinske tjenester, klinisk information og HrQoL-vurderinger i i alt et år.