Bewertung der prospektiven CYP2C19-Genotyp-geführten Dosierung der Anti-Thrombozyten-Therapie bei der perkutanen Koronarintervention (ADAPT)

Clopidogrel ist ein Thienopyridin-Thrombozytenaggregationshemmer, der den purinergen P2RY12-Rezeptor auf Thrombozyten hemmt und deren Aggregation verhindert. Es wird häufig bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) angewendet, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. CYP2C19 ist eines der wichtigsten Enzyme, die an der Bioaktivierung von Clopidogrel vom Prodrug zu seinem aktiven Metaboliten beteiligt sind. Das häufigste Loss-of-Function (LOF)-Allel ist *2 (c.681G>A; rs4244285), mit Häufigkeiten von ~15 % bei Kaukasiern und Afrikanern und 29–35 % bei Asiaten. Eine große Metaanalyse hat gezeigt, dass mit Clopidogrel behandelte CYP2C19*2-Träger ein höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse haben als Nichtträger. Daher ist Clopidogrel bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, weniger wirksam, und es wird eine alternative Therapie empfohlen. Ein Thienopyridin der neueren Generation, Prasugrel, wurde im Vergleich zu Clopidogrel mit einer Verringerung schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall), aber mit einem erhöhten Risiko für tödliche und schwere Blutungsereignisse in Verbindung gebracht.

Jetzt, da Clopidogrel in generischer Form verfügbar ist, könnte ein pharmakogenetisches (PGx) Screening eine individualisierte Thrombozytenaggregationshemmung ermöglichen, bei der Patienten mit funktionellen CYP2C19-Allelen Clopidogrel verschrieben werden könnte und das teurere Mittel Patienten mit schlechtem Metabolisiererstatus vorbehalten wäre. Eine Kosten-Nutzen-Analyse des CYP2C19-Screenings zur Auswahl einer Thrombozytenaggregationshemmung ergab, dass eine genotypgesteuerte Therapie zu einer kostengünstigeren Behandlung führen würde als eine einheitliche Anwendung von entweder Clopidogrel oder Prasugrel.

Eine neuere wirtschaftliche Bewertung ergab, dass die Genotypisierung und Verschreibung von Ticagrelor an LOF-Allelträger die effektivste Strategie im Vergleich zur routinemäßigen Anwendung von Clopidogrel oder Prasugrel sowie die Genotypisierung und Verschreibung von Prasugrel an LOF-Träger war. Diese Ergebnisse basierten jedoch auf einem Entscheidungsmodell einer hypothetischen Kohorte von Patienten mit ACS, die sich einer PCI unterzogen, und es wurden mehrere Annahmen in Bezug auf Ergebnisse, Kosten und Lebensqualität getroffen. Die tatsächlichen Kosten im Zusammenhang mit einer genotypgesteuerten Thrombozytenaggregationshemmung sind unbekannt. Zukünftige prospektive Studien zur Bewertung der Kosteneffizienz eines genotypgesteuerten Ansatzes sind erforderlich. Wir schlagen eine Pilotstudie vor, die Informationen liefert, die für die Planung einer prospektiven Studie erforderlich sind, die verhinderte Ereignisse, Kosten, qualitätskorrigierte Lebensjahre (QALYs) und Kosten pro QALY-Verhältnisse direkt schätzt. Zu den in diesem Pilotprojekt zu erhaltenden Informationen gehören Schätzungen der Kosten und ihrer Varianz, Präferenzwerte (zur Berechnung von QALYs) und ihrer Varianz, die Korrelation von Kosten und Effekten (erforderlich für die Schätzung der Stichprobengröße für Kosten-Nutzen-Verhältnisse), Ereignisraten und Implementierung Metriken (um die wahrscheinliche Durchdringung der Tests in der Studie abzuschätzen). Die Ergebnisse dieser Studie werden genauere Schätzungen der Mittelwerte und Varianzen der Kosten und QALYs liefern, die für die Planung zukünftiger Studien erforderlich sind.

ZIELE

• Identifizierung von Faktoren, die mit der erfolgreichen Durchführung klinisch-pharmakogenetischer (PGx) Tests in einem großen akademischen medizinischen Zentrum zusammenhängen.
• Durchführung einer prospektiven Pilotstudie zur Bestimmung von Mittelwerten und Varianzen für Kosten, QALYs und der Korrelation von Kosten und Wirkung.
• Um die Raten der klinischen Ergebnisse zu bestimmen.

ANSATZ Im genotypgeführten Arm wird unmittelbar nach PCI/Stent ein Wangenabstrich von Probanden entnommen, um den CYP2C19-Genotyp mit dem SpartanRx-System zu bestimmen. Patienten mit Status als langsamer Metabolisierer [1 oder 2 Loss-of-Function (LOF)-Mutationen (*2 oder *3) in CYP2C19] wird empfohlen, eine Therapie mit Prasugrel oder Ticagrelor anstelle von Clopidogrel zu beginnen. Patienten mit normalem Metabolisiererstatus (homozygot für das *1-Allel in CYP2C19) wird empfohlen, eine Therapie mit Clopidogrel einzuleiten. Die Wahl der Thrombozytenaggregationshemmer wird letztendlich durch das Urteil des Arztes unter Einbeziehung aller klinischen Faktoren entschieden.

Im Kontrollarm wird die Wahl der Thrombozytenaggregationshemmung vom behandelnden Arzt wie bei der üblichen Behandlung entschieden. DNA wird über eine Speichelprobe gesammelt, um den CYP2C19-Genotyp am Ende der Studie zu bestimmen.

Die Probanden in beiden Gruppen werden einen Basisfragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HrQoL) ausfüllen und zusätzliche klinische Daten zur Herzgeschichte werden aus Krankenakten gesammelt. Die Probanden werden alle drei Monate für die Inanspruchnahme medizinischer Dienste, klinische Informationen und HrQoL-Bewertungen für insgesamt ein Jahr kontaktiert.