Ocena prospektywnego dawkowania sterowanego genotypem CYP2C19 w terapii przeciwpłytkowej w przezskórnej interwencji wieńcowej (ADAPT)

Klopidogrel jest tienopirydynowym lekiem przeciwpłytkowym, który hamuje purynergiczny receptor P2RY12 na płytkach krwi i zapobiega ich agregacji. Jest powszechnie stosowany u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). CYP2C19 jest jednym z głównych enzymów biorących udział w bioaktywacji klopidogrelu z proleku do jego czynnego metabolitu. Najczęstszym allelem utraty funkcji (LOF) jest *2 (c.681G>A; rs4244285), z częstością ~15% u osób rasy kaukaskiej i Afrykanów oraz 29-35% u Azjatów. Duża metaanaliza wykazała, że ​​nosiciele CYP2C19*2 leczeni klopidogrelem są bardziej narażeni na poważne niepożądane zdarzenia sercowe w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami. Z tego powodu klopidogrel jest mniej skuteczny u pacjentów słabo metabolizujących z udziałem CYP2C19 i zalecana jest terapia alternatywna. Stwierdzono, że nowsza generacja tienopirydyny, prasugrel, wiąże się ze zmniejszeniem częstości poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar) w porównaniu z klopidogrelem, ale ze zwiększonym ryzykiem zgonu i poważnych krwawień.

Teraz, gdy klopidogrel jest dostępny w postaci generycznej, przesiewowe badania farmakogenetyczne (PGx) mogłyby pozwolić na zindywidualizowaną terapię przeciwpłytkową, w której pacjentom z funkcjonalnymi allelami CYP2C19 można by przepisać klopidogrel, a droższy środek byłby zarezerwowany dla pacjentów ze słabym metabolizmem. Analiza opłacalności badań przesiewowych CYP2C19 w celu wyboru terapii przeciwpłytkowej wykazała, że ​​terapia kierowana genotypem doprowadziłaby do bardziej opłacalnej opieki niż jednolite stosowanie klopidogrelu lub prasugrelu.

Nowsza ocena ekonomiczna wykazała, że ​​genotypowanie i przepisywanie tikagreloru nosicielom alleli LOF było najskuteczniejszą strategią w porównaniu z rutynowym stosowaniem klopidogrelu lub prasugrelu, a także genotypowaniem i przepisywaniem prasugrelu nosicielom LOF. Jednak wyniki te oparto na modelu decyzyjnym hipotetycznej kohorty pacjentów z OZW poddanych PCI i poczyniono kilka założeń dotyczących wyników, kosztów i jakości życia. Rzeczywiste koszty związane z terapią przeciwpłytkową sterowaną genotypem nie są znane. Potrzebne są przyszłe badania prospektywne oceniające opłacalność podejścia opartego na genotypie. Proponujemy badanie pilotażowe, które dostarczy informacji niezbędnych do zaplanowania badania prospektywnego, które bezpośrednio oszacuje zdarzenia, którym udało się zapobiec, koszty, lata życia skorygowane o jakość (QALY) i wskaźniki kosztu na QALY. Informacje, które należy uzyskać w ramach tego pilotażu, obejmują oszacowania kosztów i ich wariancji, wyniki preferencji (do obliczania QALY) i ich wariancje, korelację kosztów i efektów (wymagane do oszacowania wielkości próby dla wskaźników efektywności kosztowej), współczynniki zdarzeń i wdrożenie metryki (aby oszacować prawdopodobną penetrację testów w badaniu). Wyniki tego badania dostarczą dokładniejszych szacunków średnich i odchyleń kosztów oraz QALY wymaganych do zaplanowania przyszłych prób.

CELE

• Identyfikacja czynników związanych z pomyślnym wdrożeniem klinicznych badań farmakogenetycznych (PGx) w dużym akademickim ośrodku medycznym.
• Przeprowadzenie prospektywnego badania pilotażowego w celu określenia średnich i odchyleń kosztów, QALY oraz korelacji kosztów i efektów.
• Aby określić wskaźniki wyników klinicznych.

PODEJŚCIE W ramieniu pod kontrolą genotypu, wymaz z policzka zostanie pobrany od pacjentów bezpośrednio po PCI/stencie, w celu określenia genotypu CYP2C19 za pomocą systemu SpartanRx. Osobnikom z wolnym metabolizmem [1 lub 2 mutacje powodujące utratę funkcji (LOF) (*2 lub *3) w CYP2C19] zostanie zalecone rozpoczęcie leczenia prasugrelem lub tikagrelorem zamiast klopidogrelu. Osobom z prawidłowym statusem metabolizmu (homozygotycznym pod względem allelu *1 w CYP2C19) zostanie zalecone rozpoczęcie leczenia klopidogrelem. O wyborze leku przeciwpłytkowego ostatecznie decyduje lekarz uwzględniający wszystkie czynniki kliniczne.

W grupie kontrolnej o wyborze leczenia przeciwpłytkowego zdecyduje lekarz prowadzący zgodnie ze zwykłym postępowaniem. DNA zostanie pobrane z próbki śliny w celu oceny genotypu CYP2C19 na zakończenie badania.

Pacjenci w obu grupach wypełnią wyjściowy kwestionariusz jakości życia związanej ze zdrowiem (HrQoL), a dodatkowe dane kliniczne dotyczące wywiadu kardiologicznego zostaną zebrane z dokumentacji medycznej. Uczestnicy będą kontaktować się co trzy miesiące w celu wykorzystania usług medycznych, informacji klinicznych i ocen HrQoL przez łącznie jeden rok.