MGB-BP-3:n turvallisuus, veriarvot ja vaikutukset

Lyhyt otsikko: MGB-BP-3:n turvallisuus, tasot veressä ja vaikutukset

Kokeilulääke MGB-BP-3 on uusi antibakteeristen aineiden luokka, joka sitoutuu selektiivisesti bakteerin DNA:n pienempään uraan ja jolla on vahva bakterisidinen vaikutus in vitro ja in vivo Clostridium difficileä (C. difficile). C. difficile -aktiivisuuden lisäksi MGB-BP-3:lla on erittäin voimakas aktiivisuus kaikkia muita testattuja grampositiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien herkkä ja resistentti Staphylococcus aureus, Streptococcus ja Enterococcus.

MGB-BP-3:a kehitetään C. difficile -infektioiden (CDI) hoitoon.

Tavoitteet Ensisijainen: Arvioida MGB-BP-3:n kerta-annosten ja toistuvien suun kautta otettavien annosten turvallisuutta ja siedettävyyttä terveillä miehillä Toissijainen: arvioida MGB-BP-3:n kerta- ja toistuvien oraalisten annosten farmakokinetiikkaa (PK) terveillä miehillä

Kokeilutyyppi Tämä kokeilu suoritetaan 2 osassa seuraavasti. Osa A: Vaihe I, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, crossover, yhden nousevan annoksen koe terveillä miehillä.

Osa B: Vaihe I, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, peräkkäinen ryhmä, toistuva nousevan annoksen koe terveillä miehillä.

Koepopulaatio Yhteensä enintään 40 tervettä miestä (pois lukien korvaavat koehenkilöt): 16 koehenkilöä osassa A ja 24 koehenkilöä osassa B.

Ikä 18-45 vuotta Pääkriteerit Normotensiivinen mies, jonka painoindeksi (BMI) on 18,0-30,9 kg/m2; terveenä kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n, elintoimintojen sekä veren ja virtsan laboratoriokokeiden perusteella; halukas käyttämään luotettavaa ehkäisyä; voi antaa täysin tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit Positiiviset testit hepatiitti B & C:lle, HIV:lle; vakava haittavaikutus mille tahansa lääkkeelle; huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö; poltat yli 5 savuketta (tai käytät vastaavia tupakka- tai nikotiinituotteita) päivässä; reseptivapaa lääkitys edellisten 7 päivän aikana (parasetamolia lukuun ottamatta) tai määrätty lääkitys edellisten 28 päivän aikana; osallistuminen muihin lisensoimattomien lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin tai yli 400 ml:n veren menetys viimeisen 3 kuukauden aikana; elintoiminnot hyväksyttävän alueen ulkopuolella; kliinisesti merkitykselliset epänormaalit löydökset seulontaarvioinnissa; akuutti tai krooninen sairaus; kliinisesti merkityksellinen epänormaali sairaushistoria tai samanaikainen sairaus; mahdollisuus, että vapaaehtoinen ei tee yhteistyötä.

Kokeen suunnittelu ja menetelmät Osa A Osa A on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ristikkäinen, yhden nousevan annoksen koe 16 terveellä miehellä. Koehenkilöt ilmoittautuvat kahteen 8 hengen ryhmään (ryhmät 1 ja 2). Jokaisella koehenkilöllä on 3 opintojaksoa - he saavat yhden suun kautta annoksen MGB-BP-3:a enintään 3 opintojaksossa; 6 vapaaehtoista saavat vastaavaa lumelääkettä yhdessä tutkimusistunnossa.

Joten kullakin annostasolla 6 potilasta satunnaistetaan saamaan MGB-BP-3:a ja 2 potilasta saamaan lumelääkettä.

Jokaisen kohteen annosten välillä on vähintään 4 päivän huuhtoutumisjakso ja vähintään 6 päivän tauko ryhmän 1 viimeisen annoksen ja ryhmän 2 ensimmäisen annoksen välillä.

Tutkija ja toimeksiantaja tarkistavat kunkin annostason turvallisuus- ja siedettävyystiedot ennen annoksen lisäämistä. Annosta nostetaan vain, jos edellisen annostason turvallisuus ja siedettävyys ovat hyväksyttäviä. Suunniteltua annostasoa voidaan muuttaa uusien turvallisuus- ja siedettävyystietojen perusteella – annostaso voidaan toistaa tai testata pienempää annosta. Testattu enimmäisannos ei ylitä 2 000 mg MGB-BP-3:a, mikä on 2 kertaa pienempi kuin NOAEL (ei havaittuja haittavaikutuksia) uroskoirilla.

Koska MGB-BP-3:a ei ole koskaan aiemmin annettu ihmisille, ensimmäinen annostaso porrastetaan: 2 johtavaa potilasta annostellaan viimeistään päivää ennen ryhmän jäljellä olevien koehenkilöiden annostelua. Johtaville koehenkilöille annostellaan vähintään 10 minuutin välein ja muille myös vähintään 10 minuutin välein. Tutkimuksen sokeuden säilyttämiseksi yksi johtavista koehenkilöistä satunnaistetaan saamaan MGB-BP-3:a ja toinen lumelääkettä.

Osaa A pidetään tutkimuksen "ensimmäisenä ihmisenä" -osuutena, joten yleislääkärin (General Practicer) vastaukset on hankittava osassa A olevista koehenkilöistä. Koehenkilöt seulotaan 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta. Jokaisessa 3 tutkimusistunnossaan koehenkilöt asuvat osastolla annostusta edeltävästä päivästä (päivä -1) toimenpiteiden päättymiseen 72 tuntia koelääkkeen annoksen jälkeen (päivä 4). Koehenkilöt osallistuvat seurantakäynnille 7-10 päivää koelääkkeen annoksen jälkeen.

Osa B Osa B on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, peräkkäinen ryhmä, toistuva nousevan annoksen koe 24 terveellä miehellä.

Toimeksiantaja ja tutkija valitsevat kolme annostasoa testattavaksi osassa B perustuen saatavilla oleviin turvallisuus- ja siedettävyystietoihin osassa A. Suurin osassa B testattu päivittäinen kokonaisannos ei ylitä osassa A suurinta hyväksyttävästi siedettyä annosta ja joiden osalta ei ollut turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita. Osa B voi alkaa ennen kuin osa A on päättynyt edellyttäen, että annettava päivittäinen kokonaisannos (tai suurempi annos) on aiemmin osoitettu hyväksyttävästi siedetyksi ja turvalliseksi osassa A.

Koehenkilöt ilmoittautuvat kolmeen 8 hengen ryhmään (ryhmät 3-5). Jokaisella koehenkilöllä on yksi tutkimusistunto, jossa he saavat kahdesti päivässä suun kautta annettavia annoksia MGB-BP-3:a tai vastaavaa lumelääkettä 9 päivän ajan (päivät 1-9) ja yhden annoksen 10. päivän aamuna.

Kussakin ryhmässä 6 koehenkilöä satunnaistetaan saamaan MGB-BP-3:a ja 2 potilasta saamaan lumelääkettä. Jokaisen ryhmän koehenkilöille annostellaan vähintään 10 minuutin välein.

Jokaisella nousevalla annostasolla on vähintään 6 päivän tauko edellisen ryhmän viimeisen annoksen ja seuraavan ryhmän ensimmäisen annoksen välillä. Tutkija ja toimeksiantaja tarkistavat kunkin annostason turvallisuus- ja siedettävyystiedot ennen annoksen lisäämistä. Annosta nostetaan vain, jos edellisen annostason turvallisuus ja siedettävyys ovat hyväksyttäviä. Suunniteltuja annoksia voidaan muuttaa riippuen aikaisempien annosten turvallisuudesta ja siedettävyydestä - annostaso voidaan toistaa tai testata pienempi annos.

Koehenkilöt seulotaan 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta. He asuvat osastolla päivästä -2 saapumisesta toimenpiteiden päättymiseen 72 tuntia viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen (päivä 13). He osallistuvat seurantakäynnille 7–10 päivää viimeisen koelääkkeen annoksen jälkeen.

Menetelmät: Osat A ja B

Seuraavat arvioinnit tehdään:

Turvallisuus: laboratorioarvioinnit (rutiinihematologia, biokemia ja virtsan analyysi), fyysinen tutkimus, 12-kytkentäinen EKG, telemetria (vain osa A) piilevä veri ulosteessa, suoliston läpäisevyys (laktuloosin suhde virtsaan erittyvään mannitoliin, vain osa B), uloste kasvisto (vain osa B), elintoiminnot ja haittatapahtumat.

Siedettävyys: haittatapahtumat. Farmakokinetiikka: verinäytteitä MGB-BP-3:n ja mahdollisten metaboliittien määritystä varten otetaan ennen ja usein enintään 48 tuntia osan A annostelun jälkeen ja enintään 12 tuntia koehenkilöiden aamuannoksen jälkeen päivänä 1 ja enintään 48 tuntia annostelun jälkeen päivänä 10 osassa B. Lisäksi osassa B verinäyte otetaan ennen aamuannosta jokaisena päivänä 2-9. Virtsaa kerätään 24 tunnin ajan kunkin annoksen jälkeen MGB-BP-3:n määritystä varten osassa A ja 12 tunnin ajan aamuannoksen jälkeen päivinä 1 ja 10 (vain osa B). Ulostenäytteitä kerätään päivittäin 72 tuntia koehenkilöiden (lopullisen) annoksen jälkeen MGB-BP-3:n määritystä varten kussakin tutkimusistunnossa ja osassa B 24 tunnin ajan annostelun jälkeen päivinä 1 ja 5.

Ensisijaiset muuttujat Turvallisuus: elintoiminnot, EKG, telemetria (vain osa A), fyysinen tarkastus, laboratorioturvallisuustestit, piilevä veri ulosteessa, suolen läpäisevyys (vain osa B), ulostefloora (vain osa B) Sietävyys: haittatapahtumat

Toissijaiset muuttujat

Farmakokinetiikka: MGB-BP-3:n PK-parametrit:

Cmax, tmax ja tarvittaessa t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (osa B), Vd/f (osassa A ja Vdss/f osassa B) ja CL/f (osassa A) ja CLss/f osassa B) plasmassa Ae0-24 (osa A), Ae0-τ (osa B) ja CLr virtsassa Ulosteisiin erittyneen MGB-BP-3:n määrä.