Sécurité, taux sanguins et effets du MGB-BP-3

Titre abrégé : Innocuité, taux sanguins et effets du MGB-BP-3

Le médicament d'essai MGB-BP-3 est une nouvelle classe d'agents antibactériens qui se lie sélectivement au sillon mineur de l'ADN bactérien et possède une forte activité bactéricide in vitro et in vivo contre Clostridium difficile (C. difficile). En plus de son activité contre C. difficile, MGB-BP-3 a une très forte activité contre toutes les autres bactéries Gram-positives testées, y compris les Staphylococcus aureus sensibles et résistants, Streptococcus et Enterococcus.

MGB-BP-3 est en cours de développement pour le traitement des infections à C. difficile (ICD).

Objectifs Primaire : Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses orales uniques et répétées de MGB-BP-3 chez des hommes en bonne santé Secondaire : Évaluer la pharmacocinétique (PK) de doses orales uniques et répétées de MGB-BP-3 chez des hommes en bonne santé

Type d'épreuve Cette épreuve se déroulera en 2 parties, comme suit. Partie A : Essai de phase I, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, croisé, à dose croissante unique chez des hommes en bonne santé.

Partie B : Essai de phase I, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, en groupes séquentiels, à doses croissantes répétées chez des hommes en bonne santé.

Population de l'essai Total jusqu'à 40 hommes en bonne santé (à l'exclusion des sujets de remplacement) : 16 sujets dans la partie A et 24 sujets dans la partie B.

Âge 18-45 ans Principaux critères d'inclusion Homme normotendu, avec un indice de masse corporelle (IMC) de 18,0-30,9 kg/m2 ; jugé en bonne santé sur la base d'antécédents cliniques, d'un examen physique, d'un électrocardiogramme (ECG), de signes vitaux et d'analyses de sang et d'urine en laboratoire ; désireux d'utiliser une contraception fiable; en mesure de donner son consentement écrit en toute connaissance de cause.

Principaux critères d'exclusion Tests positifs pour les hépatites B et C, le VIH ; réaction indésirable grave à tout médicament; abus de drogue ou d'alcool; fumer plus de 5 cigarettes (ou utiliser des produits du tabac ou de la nicotine équivalents) par jour ; médicaments en vente libre dans les 7 jours précédents (à l'exception du paracétamol) ou médicaments prescrits dans les 28 jours précédents ; participation à d'autres essais cliniques de médicaments non homologués ou perte de plus de 400 ml de sang au cours des 3 mois précédents ; signes vitaux en dehors de la plage acceptable ; résultats anormaux cliniquement pertinents lors de l'évaluation de dépistage ; maladie aiguë ou chronique; antécédents médicaux anormaux cliniquement pertinents ou condition médicale concomitante ; possibilité que le volontaire ne coopère pas.

Conception et méthodes de l'essai Partie A La partie A est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, croisé, à dose croissante unique chez 16 hommes en bonne santé. Les sujets seront inscrits en 2 groupes de 8 (groupes 1 et 2). Chaque sujet aura 3 sessions d'étude - ils recevront une dose orale unique de MGB-BP-3 en 3 sessions d'étude au maximum ; 6 volontaires recevront un placebo correspondant en 1 session d'étude.

Ainsi, à chaque niveau de dose, 6 sujets seront randomisés pour recevoir MGB-BP-3 et 2 sujets seront randomisés pour recevoir un placebo.

Il y aura une période de sevrage d'au moins 4 jours entre les doses pour chaque sujet, et un intervalle d'au moins 6 jours entre la dernière dose dans le groupe 1 et la première dose dans le groupe 2.

L'investigateur et le promoteur examineront les données d'innocuité et de tolérabilité pour chaque niveau de dose avant d'augmenter la dose. La dose ne sera augmentée que si la sécurité et la tolérabilité du niveau de dose précédent sont acceptables. Le niveau de dose prévu peut être modifié, en fonction des nouvelles données d'innocuité et de tolérabilité - un niveau de dose peut être répété ou une dose plus faible testée. La dose maximale testée ne dépassera pas 2000 mg de MGB-BP-3, soit 2 fois moins que la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le chien mâle.

Étant donné que MGB-BP-3 n'a jamais été administré à l'homme auparavant, le premier niveau de dose sera échelonné : 2 sujets principaux seront dosés au plus tard le jour avant que les sujets restants du groupe ne soient dosés. Les sujets principaux seront dosés à des intervalles d'au moins 10 minutes, et les sujets restants également à des intervalles d'au moins 10 minutes. Pour maintenir la nature aveugle de l'étude, l'un des principaux sujets sera randomisé pour recevoir MGB-BP-3 et l'autre pour recevoir un placebo.

La partie A est considérée comme la partie « première chez l'homme » de l'étude, de sorte que les réponses du médecin généraliste doivent être obtenues pour les sujets de la partie A. Les sujets seront dépistés au cours des 4 semaines précédant leur première dose de médicament d'essai. Au cours de chacune de leurs 3 sessions d'étude, les sujets résideront dans le service depuis la veille de l'administration (jour -1) jusqu'à la fin des procédures 72 h après leur dose de médicament d'essai (jour 4). Les sujets assisteront à une visite de suivi 7 à 10 jours après leur dose de médicament d'essai.

Partie B La partie B est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes séquentiels, à doses croissantes répétées chez 24 hommes en bonne santé.

Le promoteur et l'investigateur sélectionneront 3 niveaux de dose à tester dans la partie B, sur la base des données d'innocuité et de tolérabilité disponibles dans la partie A. La dose quotidienne totale la plus élevée testée dans la partie B ne dépassera pas la dose la plus élevée de la partie A qui a été tolérée de manière acceptable et pour lequel il n'y avait aucun problème de sécurité. La partie B peut commencer avant la fin de la partie A, à condition que la dose quotidienne totale à administrer (ou une dose plus élevée) ait été préalablement démontrée comme étant acceptable et sans danger dans la partie A.

Les sujets seront inscrits en 3 groupes de 8 (Groupes 3-5). Chaque sujet aura 1 session d'étude, au cours de laquelle il recevra deux doses orales quotidiennes de MGB-BP-3, ou un placebo correspondant, pendant 9 jours (jours 1 à 9) et une dose unique le matin du jour 10.

Dans chaque groupe, 6 sujets seront randomisés pour recevoir MGB-BP-3 et 2 sujets seront randomisés pour recevoir un placebo. Les sujets de chaque groupe seront dosés à des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pour chaque niveau de dose croissant, il y aura un écart d'au moins 6 jours entre la dose finale du groupe précédent et la première dose du groupe suivant. L'investigateur et le promoteur examineront les données d'innocuité et de tolérabilité pour chaque niveau de dose avant d'augmenter la dose. La dose ne sera augmentée que si la sécurité et la tolérabilité du niveau de dose précédent sont acceptables. Les doses prévues peuvent être modifiées, en fonction de l'innocuité et de la tolérabilité des doses précédentes - un niveau de dose peut être répété ou une dose plus faible testée.

Les sujets seront dépistés dans les 4 semaines avant leur première dose de médicament d'essai. Ils seront résidents dans le service de l'admission le jour -2 jusqu'à la fin des procédures à 72 h après leur dernière dose de médicament d'essai (jour 13). Ils assisteront à une visite de suivi 7 à 10 jours après leur dernière dose de médicament d'essai.

Méthodes : Parties A et B

Les évaluations suivantes seront faites :

Innocuité : évaluations de laboratoire (hématologie de routine, biochimie et analyse d'urine), examen physique, ECG à 12 dérivations, télémétrie (partie A uniquement), sang fécal occulte, perméabilité intestinale (le rapport du lactulose au mannitol excrété dans l'urine, partie B uniquement), la flore (partie B uniquement), les signes vitaux et les événements indésirables.

Tolérance : événements indésirables. Pharmacocinétique : des échantillons de sang pour le dosage de MGB-BP-3 et d'éventuels métabolites seront prélevés avant, et fréquemment jusqu'à 48 h après l'administration dans la partie A, et jusqu'à 12 h après la dose matinale des sujets le jour 1 et jusqu'à 48 h après l'administration du jour 10 dans la partie B. De plus, dans la partie B, un échantillon de sang sera prélevé avant la dose du matin à chacun des jours 2 à 9. L'urine sera recueillie pendant 24 h après chaque dose pour le dosage de MGB-BP-3 dans la partie A, et pendant 12 h après la dose du matin aux jours 1 et 10 (partie B uniquement). Des échantillons fécaux seront prélevés quotidiennement jusqu'à 72 h après la dose (finale) des sujets pour le dosage de MGB-BP-3 dans chaque session d'étude, et dans la partie B pendant 24 h après l'administration aux jours 1 et 5.

Variables primaires Sécurité : signes vitaux, ECG, télémétrie (partie A uniquement), examen physique, tests de sécurité en laboratoire, sang occulte fécal, perméabilité intestinale (partie B uniquement), flore fécale (partie B uniquement) Tolérance : événements indésirables

Variables secondaires

Pharmacocinétique : Paramètres PK de MGB-BP-3 :

Cmax, tmax et le cas échéant t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (partie B), Vd/f (dans la partie A et Vdss/f dans la partie B) et CL/f (dans la partie A et CLss/f dans la partie B) dans le plasma Ae0-24 (partie A), Ae0-τ (partie B) et CLr dans l'urine La quantité de MGB-BP-3 excrétée dans les fèces.