Sicurezza, livelli ematici ed effetti di MGB-BP-3

Titolo breve: Sicurezza, livelli ematici ed effetti di MGB-BP-3

Il farmaco di prova MGB-BP-3 è una nuova classe di agenti antibatterici che si lega selettivamente al solco minore del DNA batterico e possiede una forte attività battericida in vitro e in vivo contro il Clostridium difficile (C. difficile). Oltre alla sua attività contro C. difficile, MGB-BP-3 ha un'attività molto forte contro tutti gli altri batteri Gram-positivi testati, inclusi Staphylococcus aureus sensibili e resistenti, Streptococcus ed Enterococcus.

MGB-BP-3 è in fase di sviluppo per il trattamento delle infezioni da C. difficile (CDI).

Obiettivi Primario: valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi orali singole e ripetute di MGB-BP-3 in uomini sani Secondario: valutare la farmacocinetica (PK) di dosi orali singole e ripetute di MGB-BP-3 in uomini sani

Tipo di prova Questa prova sarà fatta in 2 parti, come segue. Parte A: Studio di fase I, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, crossover, a dose singola crescente in uomini sani.

Parte B: Studio di fase I, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi sequenziali, a dose crescente ripetuta in uomini sani.

Popolazione sperimentale Totale fino a 40 uomini sani (esclusi i soggetti sostitutivi): 16 soggetti nella Parte A e 24 soggetti nella Parte B.

Età 18-45 anni Principali criteri di inclusione Maschio normoteso, con un indice di massa corporea (BMI) di 18,0-30,9 kg/m2; considerato sano sulla base di una storia clinica, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), segni vitali e test di laboratorio su sangue e urine; disposto a usare una contraccezione affidabile; in grado di fornire un consenso scritto pienamente informato.

Principali criteri di esclusione Test positivi per epatite B e C, HIV; grave reazione avversa a qualsiasi farmaco; abuso di droghe o alcol; fumare più di 5 sigarette (o uso di tabacco equivalente o prodotti alla nicotina) al giorno; farmaci da banco nei 7 giorni precedenti (ad eccezione del paracetamolo) o farmaci prescritti nei 28 giorni precedenti; partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche di medicinali senza licenza o perdita di oltre 400 ml di sangue nei 3 mesi precedenti; segni vitali al di fuori del range accettabile; risultati anormali clinicamente rilevanti alla valutazione di screening; malattia acuta o cronica; storia medica anormale clinicamente rilevante o condizione medica concomitante; possibilità che il volontario non collabori.

Disegno e metodi dello studio Parte A La Parte A è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over, a dose singola ascendente condotto su 16 uomini sani. I soggetti saranno arruolati in 2 gruppi di 8 (Gruppi 1 e 2). Ogni soggetto avrà 3 sessioni di studio: riceverà una singola dose orale di MGB-BP-3 in un massimo di 3 sessioni di studio; 6 volontari riceveranno il placebo corrispondente in 1 sessione di studio.

Quindi, ad ogni livello di dose, 6 soggetti saranno randomizzati a ricevere MGB-BP-3 e 2 soggetti saranno randomizzati a ricevere placebo.

Ci sarà un periodo di sospensione di almeno 4 giorni tra le dosi per ciascun soggetto e un intervallo di almeno 6 giorni tra l'ultima dose nel Gruppo 1 e la prima dose nel Gruppo 2.

Lo sperimentatore e lo sponsor esamineranno i dati di sicurezza e tollerabilità per ciascun livello di dose prima di aumentare la dose. La dose verrà aumentata solo se la sicurezza e la tollerabilità del livello di dose precedente sono accettabili. Il livello di dose pianificato può essere modificato, sulla base dei dati emergenti sulla sicurezza e sulla tollerabilità: è possibile ripetere un livello di dose o testare una dose inferiore. La dose massima testata non supererà i 2000 mg di MGB-BP-3, che è 2 volte inferiore al NOAEL (livello senza effetti avversi osservati) nel cane maschio.

Poiché MGB-BP-3 non è mai stato somministrato all'uomo prima, il primo livello di dose sarà scaglionato: 2 soggetti principali riceveranno la somministrazione entro e non oltre il giorno prima della somministrazione ai restanti soggetti del gruppo. I soggetti principali verranno somministrati a intervalli di almeno 10 minuti e anche i soggetti rimanenti a intervalli di almeno 10 minuti. Per mantenere la natura cieca dello studio, 1 dei soggetti principali sarà randomizzato a ricevere MGB-BP-3 e l'altro a placebo.

La parte A è considerata la parte "prima nell'uomo" dello studio, pertanto è necessario ottenere risposte dal medico di famiglia (medico generico) per i soggetti nella parte A. I soggetti verranno sottoposti a screening durante le 4 settimane prima della loro prima dose del farmaco di prova. In ciascuna delle loro 3 sessioni di studio, i soggetti saranno residenti in reparto dal giorno prima della somministrazione (Giorno -1), fino al completamento delle procedure a 72 ore dopo la loro dose del farmaco di prova (Giorno 4). I soggetti parteciperanno a una visita di follow-up a 7-10 giorni dopo la loro dose di farmaco di prova.

Parte B La Parte B è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi sequenziali, a dose crescente ripetuta condotto su 24 uomini sani.

Lo sponsor e lo sperimentatore selezioneranno 3 livelli di dose da testare nella Parte B, sulla base dei dati disponibili sulla sicurezza e sulla tollerabilità della Parte A. La dose giornaliera totale più alta testata nella Parte B non supererà la dose più alta nella Parte A che è stata accettabilmente tollerata e per i quali non vi erano problemi di sicurezza. La Parte B può iniziare prima che la Parte A sia terminata, a condizione che la dose totale giornaliera da somministrare (o una dose più elevata) abbia precedentemente dimostrato di essere accettabilmente tollerata e sicura nella Parte A.

I soggetti saranno arruolati in 3 gruppi di 8 (Gruppi 3-5). Ogni soggetto avrà 1 sessione di studio, in cui riceverà dosi orali due volte al giorno di MGB-BP-3, o placebo corrispondente, per 9 giorni (giorni 1-9) e una singola dose la mattina del giorno 10.

In ciascun gruppo, 6 soggetti saranno randomizzati a ricevere MGB-BP-3 e 2 soggetti saranno randomizzati a ricevere placebo. I soggetti di ciascun gruppo verranno somministrati a intervalli di almeno 10 minuti.

Per ogni livello di dose crescente, ci sarà un intervallo di almeno 6 giorni tra la dose finale del gruppo precedente e la prima dose del gruppo successivo. Lo sperimentatore e lo sponsor esamineranno i dati di sicurezza e tollerabilità per ciascun livello di dose prima di aumentare la dose. La dose verrà aumentata solo se la sicurezza e la tollerabilità del livello di dose precedente sono accettabili. Le dosi pianificate possono essere modificate, a seconda della sicurezza e della tollerabilità delle dosi precedenti: è possibile ripetere un livello di dose o testare una dose inferiore.

I soggetti verranno sottoposti a screening entro 4 settimane prima della loro prima dose del farmaco di prova. Saranno residenti nel reparto dall'ammissione al Giorno -2 fino al completamento delle procedure a 72 ore dopo la loro dose finale di farmaco di prova (Giorno 13). Parteciperanno a una visita di follow-up a 7-10 giorni dopo l'ultima dose del farmaco di prova.

Metodi: parti A e B

Verranno effettuate le seguenti valutazioni:

Sicurezza: valutazioni di laboratorio (ematologia, biochimica e analisi delle urine di routine), esame fisico, ECG a 12 derivazioni, telemetria (solo parte A) sangue occulto fecale, permeabilità intestinale (il rapporto tra lattulosio e mannitolo escreto nelle urine, solo parte B), fecale flora (solo parte B), segni vitali ed eventi avversi.

Tollerabilità: eventi avversi. Farmacocinetica: verranno prelevati campioni di sangue per il dosaggio di MGB-BP-3 e possibili metaboliti prima e frequentemente fino a 48 ore dopo la somministrazione nella Parte A e fino a 12 ore dopo la dose mattutina dei soggetti il ​​giorno 1 e fino a 48 ore dopo la somministrazione del Giorno 10 nella Parte B. Inoltre, nella Parte B, verrà prelevato un campione di sangue prima della dose mattutina in ciascuno dei Giorni 2-9. L'urina verrà raccolta per 24 ore dopo ciascuna dose per il dosaggio di MGB-BP-3 nella Parte A e per 12 ore dopo la dose mattutina nei giorni 1 e 10 (solo Parte B). I campioni fecali verranno raccolti giornalmente fino a 72 ore dopo la dose (finale) dei soggetti per il dosaggio di MGB-BP-3 in ogni sessione di studio e nella Parte B per 24 ore dopo la somministrazione nei giorni 1 e 5.

Variabili primarie Sicurezza: segni vitali, ECG, telemetria (solo Parte A), esame fisico, test di sicurezza di laboratorio, sangue occulto nelle feci, permeabilità intestinale (solo Parte B), flora fecale (solo Parte B) Tollerabilità: eventi avversi

Variabili secondarie

Farmacocinetica: parametri PK di MGB-BP-3:

Cmax, tmax e se appropriato t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (Parte B), Vd/f (nella Parte A e Vdss/f nella Parte B) e CL/f (nella Parte A e CLss/f nella Parte B) nel plasma Ae0-24 (Parte A), Ae0-τ (Parte B) e CLr nelle urine La quantità di MGB-BP-3 escreta nelle feci.