Безопасность, уровни в крови и эффекты MGB-BP-3

Краткое название: Безопасность, уровни в крови и эффекты MGB-BP-3

Пробный препарат МГБ-ВР-3 представляет собой новый класс антибактериальных агентов, которые избирательно связываются с малой бороздкой бактериальной ДНК и обладают выраженной бактерицидной активностью in vitro и in vivo в отношении Clostridium difficile (C. трудный). Помимо активности в отношении C. difficile, MGB-BP-3 обладает очень сильной активностью в отношении всех других протестированных грамположительных бактерий, включая чувствительные и резистентные Staphylococcus aureus, Streptococcus и Enterococcus.

MGB-BP-3 разрабатывается для лечения инфекций, вызванных C. difficile (CDI).

Цели Первичная: оценить безопасность и переносимость однократной и повторной пероральной дозы MGB-BP-3 у здоровых мужчин. Вторичная: оценить фармакокинетику (ФК) однократной и многократной пероральной дозы MGB-BP-3 у здоровых мужчин.

Тип испытания Это испытание будет состоять из 2 частей, как указано ниже. Часть A: Фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование однократной восходящей дозы у здоровых мужчин.

Часть B: Фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, последовательное групповое, повторное исследование с возрастающей дозой у здоровых мужчин.

Исследуемая популяция Всего до 40 здоровых мужчин (исключая замещающих субъектов): 16 субъектов в части A и 24 субъекта в части B.

Возраст 18-45 лет Основные критерии включения Мужчина с нормальным артериальным давлением, индекс массы тела (ИМТ) 18,0-30,9 кг/м2; признано здоровым на основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ), основных показателей жизнедеятельности и лабораторных анализов крови и мочи; готовность использовать надежную контрацепцию; в состоянии дать полностью информированное письменное согласие.

Основные критерии исключения Положительные анализы на гепатит В и С, ВИЧ; сильная побочная реакция на любой препарат; злоупотребление наркотиками или алкоголем; выкуривать более 5 сигарет (или использовать эквивалентный табак или никотиновые продукты) в день; безрецептурные лекарства в течение предыдущих 7 дней (за исключением парацетамола) или назначенные лекарства в течение предыдущих 28 дней; участие в других клинических испытаниях нелицензионных лекарственных средств или потеря более 400 мл крови в течение предыдущих 3 месяцев; показатели жизнедеятельности вне допустимого диапазона; клинически значимые аномальные результаты при скрининговой оценке; острое или хроническое заболевание; клинически значимая аномальная история болезни или сопутствующее заболевание; вероятность того, что волонтер не будет сотрудничать.

Дизайн и методы исследования Часть A Часть A представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование однократной восходящей дозы с участием 16 здоровых мужчин. Субъекты будут зачислены в 2 группы по 8 человек (группы 1 и 2). У каждого субъекта будет 3 учебных занятия - они получат одну пероральную дозу MGB-BP-3 до 3 учебных занятий; 6 добровольцев получат соответствующее плацебо за 1 сеанс исследования.

Таким образом, при каждом уровне дозы 6 субъектов будут рандомизированы для получения MGB-BP-3, а 2 субъекта будут рандомизированы для получения плацебо.

Период вымывания должен составлять не менее 4 дней между дозами для каждого субъекта и интервал не менее 6 дней между последней дозой в группе 1 и первой дозой в группе 2.

Исследователь и спонсор проверят данные о безопасности и переносимости для каждого уровня дозы, прежде чем увеличивать дозу. Доза будет увеличена только в том случае, если безопасность и переносимость предыдущего уровня дозы являются приемлемыми. Запланированный уровень дозы может быть изменен на основании новых данных о безопасности и переносимости – может быть повторен уровень дозы или протестирована более низкая доза. Максимальная испытанная доза не превысит 2000 мг MGB-BP-3, что в 2 раза ниже, чем NOAEL (уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) у кобелей.

Поскольку MGB-BP-3 никогда ранее не вводился людям, первый уровень дозы будет смещен: 2 ведущих субъекта будут получать дозу не позднее, чем за день до того, как будут введены дозы остальным субъектам в группе. Ведущие субъекты будут получать дозу с интервалом не менее 10 минут, а остальные субъекты также с интервалом не менее 10 минут. Чтобы сохранить слепой характер исследования, 1 из ведущих субъектов будет рандомизирован для получения MGB-BP-3, а другой — для плацебо.

Часть A считается первой частью исследования на людях, поэтому для субъектов, участвующих в части A, должны быть получены ответы врачей общей практики. Субъекты будут проходить скрининг в течение 4 недель до получения первой дозы пробного лекарства. В каждом из 3 сеансов исследования субъекты будут находиться в палате со дня перед введением дозы (День -1) до завершения процедур через 72 часа после получения дозы пробного лекарства (День 4). Субъекты посетят последующий визит через 7-10 дней после получения дозы пробного лекарства.

Часть B Часть B представляет собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с последовательными группами и повторными возрастающими дозами с участием 24 здоровых мужчин.

Спонсор и исследователь выберут 3 уровня доз для испытания в Части B на основе имеющихся данных о безопасности и переносимости из Части A. Самая высокая общая суточная доза, испытанная в Части B, не будет превышать наивысшую дозу в Части A, которая была приемлемо переносимой и для которых не было никаких проблем с безопасностью. Часть B может начинаться до завершения части A, при условии, что общая суточная доза (или более высокая доза) ранее была показана как приемлемо переносимая и безопасная в части A.

Субъекты будут зачислены в 3 группы по 8 человек (группы 3-5). У каждого субъекта будет 1 исследовательская сессия, в ходе которой он будет получать пероральные дозы MGB-BP-3 два раза в день или соответствующее плацебо в течение 9 дней (дни 1-9) и одну дозу утром 10-го дня.

В каждой группе 6 субъектов будут рандомизированы для получения MGB-BP-3, а 2 субъекта будут рандомизированы для получения плацебо. Субъекты в каждой группе будут получать дозу с интервалом не менее 10 минут.

Для каждого восходящего уровня дозы между последней дозой предыдущей группы и первой дозой следующей группы будет промежуток не менее 6 дней. Перед увеличением дозы исследователь и спонсор рассмотрят данные о безопасности и переносимости для каждого уровня дозы. Доза будет увеличена только в том случае, если безопасность и переносимость предыдущего уровня дозы являются приемлемыми. Запланированные дозы могут быть изменены в зависимости от безопасности и переносимости предыдущих доз - может быть повторен уровень дозы или протестирована более низкая доза.

Субъекты будут обследованы в течение 4 недель до первой дозы пробного лекарства. Они будут находиться в отделении с момента поступления в день -2 до завершения процедур через 72 часа после получения последней дозы исследуемого препарата (день 13). Они посетят последующий визит через 7-10 дней после получения последней дозы пробного лекарства.

Методы: Части A и B

Будут сделаны следующие оценки:

Безопасность: лабораторные исследования (рутинная гематология, биохимия и анализ мочи), физикальное обследование, ЭКГ в 12 отведениях, телеметрия (только часть А), анализ кала на скрытую кровь, кишечная проницаемость (отношение лактулозы к манниту, экскретируемому с мочой, только часть В), анализ кала. флора (только Часть B), показатели жизнедеятельности и нежелательные явления.

Переносимость: нежелательные явления. Фармакокинетика: образцы крови для анализа MGB-BP-3 и возможных метаболитов будут взяты до и часто до 48 часов после приема дозы в Части А и до 12 часов после утренней дозы субъектов в День 1 и до 48 часов. после дозирования на 10-й день в части B. Кроме того, в части B образец крови будет взят перед утренней дозой в каждый из дней 2-9. Моча будет собираться в течение 24 часов после каждой дозы для анализа MGB-BP-3 в части A и в течение 12 часов после утренней дозы в день 1 и 10 (только часть B). Образцы фекалий будут собираться ежедневно в течение 72 часов после введения субъектам (последней) дозы для анализа MGB-BP-3 в каждом сеансе исследования и в части B в течение 24 часов после введения дозы в дни 1 и 5.

Первичные переменные Безопасность: основные показатели жизнедеятельности, ЭКГ, телеметрия (только часть А), физикальное обследование, лабораторные тесты на безопасность, скрытая кровь в кале, кишечная проницаемость (только часть В), фекальная флора (только часть В) Переносимость: нежелательные явления

Вторичные переменные

Фармакокинетика: ФК параметры МГБ-ВР-3:

Cmax, tmax и, при необходимости, t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC0-τ (часть B), Vd/f (в части A и Vdss/f в части B) и CL/f (в части A и CLss/f в части B) в плазме Ae0-24 (часть A), Ae0-τ (часть B) и CLr в моче Количество MGB-BP-3, выделяемое с фекалиями.