Segurança, Níveis Sanguíneos e Efeitos do MGB-BP-3

Título curto: Segurança, níveis sanguíneos e efeitos de MGB-BP-3

O medicamento experimental MGB-BP-3 é uma nova classe de agente antibacteriano que se liga seletivamente ao sulco menor do DNA bacteriano e possui forte atividade bactericida in vitro e in vivo contra Clostridium difficile (C. difícil). Além de sua atividade contra C. difficile, o MGB-BP-3 possui atividade muito forte contra todas as outras bactérias Gram-positivas testadas, incluindo Staphylococcus aureus suscetível e resistente, Streptococcus e Enterococcus.

MGB-BP-3 está sendo desenvolvido para o tratamento de infecções por C. difficile (CDI).

Objetivos Primário: Avaliar a segurança e tolerabilidade de doses orais únicas e repetidas de MGB-BP-3 em homens saudáveis ​​Secundário: Avaliar a farmacocinética (PK) de doses orais únicas e repetidas de MGB-BP-3 em homens saudáveis

Tipo de prova Esta prova será feita em 2 partes, conforme segue. Parte A: Fase I, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, ensaio de dose única ascendente em homens saudáveis.

Parte B: Fase I, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, grupo sequencial, ensaio de dose crescente repetida em homens saudáveis.

População experimental Total de até 40 homens saudáveis ​​(excluindo indivíduos de substituição): 16 indivíduos na Parte A e 24 indivíduos na Parte B.

Idade 18-45 anos Principais critérios de inclusão Homem normotenso, com índice de massa corporal (IMC) de 18,0-30,9 kg/m2; considerado saudável com base na história clínica, exame físico, eletrocardiograma (ECG), sinais vitais e exames laboratoriais de sangue e urina; disposto a usar métodos contraceptivos confiáveis; capaz de dar o consentimento informado por escrito.

Principais critérios de exclusão Testes positivos para hepatite B e C, HIV; reação adversa grave a qualquer medicamento; abuso de drogas ou álcool; fumar mais de 5 cigarros (ou uso de produtos de tabaco ou nicotina equivalentes) diariamente; medicação de venda livre nos últimos 7 dias (com exceção do paracetamol), ou medicação prescrita nos últimos 28 dias; participação em outros ensaios clínicos de medicamentos não licenciados, ou perda de mais de 400 mL de sangue, nos últimos 3 meses; sinais vitais fora da faixa aceitável; achados anormais clinicamente relevantes na avaliação de triagem; doença aguda ou crônica; histórico médico anormal clinicamente relevante ou condição médica concomitante; possibilidade do voluntário não cooperar.

Projeto e métodos do estudo Parte A A Parte A é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, de dose única ascendente em 16 homens saudáveis. Os indivíduos serão inscritos em 2 grupos de 8 (Grupos 1 e 2). Cada sujeito terá 3 sessões de estudo - eles receberão uma única dose oral de MGB-BP-3 em até 3 sessões de estudo; 6 voluntários receberão placebo correspondente em 1 sessão de estudo.

Assim, em cada nível de dose, 6 indivíduos serão randomizados para receber MGB-BP-3 e 2 indivíduos serão randomizados para receber placebo.

Haverá um período de washout de pelo menos 4 dias entre as doses para cada indivíduo e um intervalo de pelo menos 6 dias entre a última dose no Grupo 1 e a primeira dose no Grupo 2.

O investigador e o patrocinador revisarão os dados de segurança e tolerabilidade para cada nível de dose antes de aumentar a dose. A dose só será aumentada se a segurança e a tolerabilidade do nível de dose anterior forem aceitáveis. O nível de dose planejado pode ser alterado, com base em dados emergentes de segurança e tolerabilidade - um nível de dose pode ser repetido ou uma dose menor pode ser testada. A dose máxima testada não excederá 2.000 mg de MGB-BP-3, que é 2 vezes menor que o NOAEL (nenhum nível de efeito adverso observado) em cães machos.

Como o MGB-BP-3 nunca foi administrado a humanos antes, o primeiro nível de dose será escalonado: 2 indivíduos principais serão administrados no máximo um dia antes dos indivíduos restantes no grupo serem administrados. Os sujeitos principais serão administrados em intervalos de pelo menos 10 minutos, e os demais sujeitos também em intervalos de pelo menos 10 minutos. Para manter a natureza cega do estudo, 1 dos principais indivíduos será randomizado para receber MGB-BP-3 e o outro para placebo.

A Parte A é considerada a parte 'primeira em humanos' do estudo, portanto as respostas do GP (Clínico Geral) devem ser obtidas para os indivíduos na Parte A. Os indivíduos serão rastreados durante as 4 semanas antes de sua primeira dose do medicamento experimental. Em cada uma de suas 3 sessões de estudo, os indivíduos permanecerão na enfermaria desde o dia anterior à dosagem (Dia -1), até a conclusão dos procedimentos 72 h após a dose da medicação experimental (Dia 4). Os indivíduos comparecerão a uma visita de acompanhamento em 7-10 dias após a dose do medicamento experimental.

Parte B A Parte B é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo sequencial, repetido de dose crescente em 24 homens saudáveis.

O patrocinador e o investigador selecionarão 3 níveis de dose a serem testados na Parte B, com base nos dados de segurança e tolerabilidade disponíveis da Parte A. A dose diária total mais alta testada na Parte B não excederá a dose mais alta na Parte A que foi tolerada aceitavelmente e para o qual não havia preocupações de segurança. A Parte B pode começar antes do término da Parte A, desde que a dose diária total a ser administrada (ou uma dose mais alta) tenha demonstrado ser tolerada de forma aceitável e segura na Parte A.

Os indivíduos serão inscritos em 3 grupos de 8 (Grupos 3-5). Cada sujeito terá 1 sessão de estudo, na qual receberá doses orais duas vezes ao dia de MGB-BP-3, ou placebo correspondente, por 9 dias (dias 1-9) e uma dose única na manhã do dia 10.

Em cada grupo, 6 indivíduos serão randomizados para receber MGB-BP-3 e 2 indivíduos serão randomizados para receber placebo. Os indivíduos em cada grupo serão doseados em intervalos de pelo menos 10 minutos.

Para cada nível de dose crescente, haverá um intervalo de pelo menos 6 dias entre a dose final do grupo anterior e a primeira dose do próximo grupo. O investigador e o patrocinador revisarão os dados de segurança e tolerabilidade para cada nível de dose antes de aumentar a dose. A dose será aumentada apenas se a segurança e a tolerabilidade do nível de dose anterior forem aceitáveis. As doses planejadas podem ser alteradas, dependendo da segurança e tolerabilidade das doses anteriores - um nível de dose pode ser repetido ou uma dose menor pode ser testada.

Os indivíduos serão rastreados dentro de 4 semanas antes de sua primeira dose da medicação experimental. Eles permanecerão na enfermaria desde a admissão no Dia -2 até a conclusão dos procedimentos em 72 h após a dose final da medicação experimental (Dia 13). Eles comparecerão a uma consulta de acompanhamento 7 a 10 dias após a dose final do medicamento em estudo.

Métodos: Partes A e B

Serão feitas as seguintes avaliações:

Segurança: avaliações laboratoriais (hematologia de rotina, bioquímica e urinálise), exame físico, ECG de 12 derivações, telemetria (apenas Parte A), sangue oculto nas fezes, permeabilidade intestinal (a proporção de lactulose para manitol excretado na urina, apenas Parte B), fecal flora (somente Parte B), sinais vitais e eventos adversos.

Tolerabilidade: eventos adversos. Farmacocinética: amostras de sangue para análise de MGB-BP-3 e possíveis metabólitos serão coletadas antes e frequentemente até 48 h após a dosagem na Parte A e até 12 h após a dose matinal dos indivíduos no Dia 1 e até 48 h após a dosagem no Dia 10 na Parte B. Além disso, na Parte B, uma amostra de sangue será coletada antes da dose da manhã em cada um dos Dias 2-9. A urina será coletada por 24 h após cada dose para análise de MGB-BP-3 na Parte A e por 12 h após a dose da manhã nos dias 1 e 10 (somente na Parte B). Amostras fecais serão coletadas diariamente até 72 h após a dose (final) dos indivíduos para ensaio de MGB-BP-3 em cada sessão de estudo e na Parte B por 24 h após a dosagem nos Dias 1 e 5.

Variáveis ​​primárias Segurança: sinais vitais, ECG, telemetria (somente Parte A), exame físico, testes laboratoriais de segurança, sangue oculto nas fezes, permeabilidade intestinal (somente Parte B), flora fecal (somente Parte B) Tolerabilidade: eventos adversos

Variáveis ​​secundárias

Farmacocinética: Parâmetros PK de MGB-BP-3:

Cmax, tmax e se apropriado t½, AUC0-t, AUC0-∞, Cvale, AUC 0-τ (Parte B), Vd/f (na Parte A e Vdss/f na Parte B) e CL/f (na Parte A e CLss/f na Parte B) no plasma Ae0-24 (Parte A), Ae0-τ (Parte B) e CLr na urina A quantidade de MGB-BP-3 excretada nas fezes.