Säkerhet, blodnivåer och effekter av MGB-BP-3

Kort titel: Säkerhet, blodnivåer och effekter av MGB-BP-3

Försöksmedicinering MGB-BP-3 är en ny klass av antibakteriella medel som binder selektivt till bakteriens DNA-minor groove och har stark bakteriedödande in vitro- och in vivo-aktivitet mot Clostridium difficile (C. svårighet). Utöver sin aktivitet mot C. difficile har MGB-BP-3 mycket stark aktivitet mot alla andra testade grampositiva bakterier, inklusive mottagliga och resistenta Staphylococcus aureus, Streptococcus och Enterococcus.

MGB-BP-3 utvecklas för behandling av C. difficile-infektioner (CDI).

Mål Primärt: Att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av enstaka och upprepade orala doser av MGB-BP-3 hos friska män Sekundärt: Att bedöma farmakokinetiken (PK) för enstaka och upprepade orala doser av MGB-BP-3 hos friska män

Typ av prövning Denna prövning kommer att göras i 2 delar, enligt följande. Del A: Fas I, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, crossover-studie med stigande enkeldos på friska män.

Del B: Fas I, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, sekventiell grupp, upprepad stigande dosstudie på friska män.

Försökspopulation Totalt upp till 40 friska män (exklusive ersättningspersoner): 16 försökspersoner i del A och 24 försökspersoner i del B.

Ålder 18-45 år Huvudsakliga inklusionskriterier Normotensiv man, med ett kroppsmassaindex (BMI) på 18,0-30,9 kg/m2; anses vara frisk på grundval av en klinisk historia, fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG), vitala tecken och laboratorietester av blod och urin; villig att använda pålitligt preventivmedel; kunna ge fullt informerat skriftligt samtycke.

Huvudsakliga uteslutningskriterier Positiva tester för hepatit B & C, HIV; allvarlig biverkning av något läkemedel; drog- eller alkoholmissbruk; röka mer än 5 cigaretter (eller användning av likvärdiga tobaks- eller nikotinprodukter) dagligen; receptfria läkemedel inom de senaste 7 dagarna (med undantag för paracetamol), eller ordinerad medicin under de föregående 28 dagarna; deltagande i andra kliniska prövningar av olicensierade läkemedel, eller förlust av mer än 400 ml blod, under de senaste 3 månaderna; vitala tecken utanför det acceptabla intervallet; kliniskt relevanta onormala fynd vid screeningbedömningen; akut eller kronisk sjukdom; kliniskt relevant onormal medicinsk historia eller samtidig medicinskt tillstånd; möjligheten att volontären inte kommer att samarbeta.

Försöksdesign och metoder Del A Del A är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over, enstaka stigande dosstudie på 16 friska män. Ämnen kommer att registreras i 2 grupper om 8 (Grupp 1 och 2). Varje försöksperson kommer att ha 3 studietillfällen - de kommer att få en oral dos av MGB-BP-3 i upp till 3 studietillfällen; 6 frivilliga kommer att få matchande placebo under 1 studietillfälle.

Så vid varje dosnivå kommer 6 försökspersoner att randomiseras för att få MGB-BP-3 och 2 försökspersoner kommer att randomiseras till placebo.

Det kommer att finnas en tvättperiod på minst 4 dagar mellan doserna för varje försöksperson och ett intervall på minst 6 dagar mellan den sista dosen i grupp 1 och den första dosen i grupp 2.

Utredaren och sponsorn kommer att granska säkerhets- och tolerabilitetsdata för varje dosnivå innan dosen ökar. Dosen kommer endast att eskaleras om säkerheten och tolerabiliteten för den tidigare dosnivån är acceptabel. Den planerade dosnivån kan ändras, baserat på nya säkerhets- och tolerabilitetsdata - en dosnivå kan upprepas eller en lägre dos testas. Den maximala testade dosen kommer inte att överstiga 2000 mg MGB-BP-3, vilket är 2 gånger lägre än NOAEL (ingen observerad negativ effektnivå) hos hanhundar.

Eftersom MGB-BP-3 aldrig har givits till människor tidigare, kommer den första dosnivån att vara förskjuten: 2 ledande försökspersoner kommer att doseras senast dagen innan de återstående försökspersonerna i gruppen doseras. De ledande försökspersonerna kommer att doseras med minst 10 minuters intervall och de återstående försökspersonerna också med intervaller om minst 10 minuter. För att bibehålla studiens blinda natur kommer en av de ledande försökspersonerna att randomiseras för att få MGB-BP-3 och den andra till placebo.

Del A anses vara den "första i människa"-delen av studien, så svar från GP (allmänläkare) måste erhållas för försökspersonerna i del A. Försökspersonerna kommer att screenas under de fyra veckorna före deras första dos av testmedicin. Under vart och ett av deras 3 studietillfällen kommer försökspersonerna att vistas på avdelningen från dagen före dosering (dag -1), tills de avslutats 72 timmar efter sin dos av provmedicinering (dag 4). Försökspersoner kommer att delta i ett uppföljningsbesök 7-10 dagar efter sin dos av provmedicin.

Del B Del B är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, sekventiell gruppstudie med upprepade stigande doser på 24 friska män.

Sponsorn och utredaren kommer att välja 3 dosnivåer som ska testas i del B, baserat på tillgängliga säkerhets- och tolerabilitetsdata från del A. Den högsta totala dagliga dosen som testats i del B kommer inte att överstiga den högsta dosen i del A som tolererades acceptabelt och som det inte fanns några säkerhetsproblem för. Del B kan börja innan del A har avslutats, förutsatt att den totala dagliga dosen som ska ges (eller en högre dos) tidigare har visats vara acceptabelt tolererad och säker i del A.

Ämnen kommer att registreras i 3 grupper om 8 (Grupp 3-5). Varje försöksperson kommer att ha 1 studietillfälle, där de kommer att få två gånger dagligen orala doser av MGB-BP-3, eller matchande placebo, under 9 dagar (dagar 1-9) och en engångsdos på morgonen dag 10.

I varje grupp kommer 6 försökspersoner att randomiseras för att få MGB-BP-3 och 2 försökspersoner kommer att randomiseras till placebo. Försökspersoner i varje grupp kommer att doseras med intervaller på minst 10 minuter.

För varje stigande dosnivå kommer det att finnas ett gap på minst 6 dagar mellan den sista dosen av föregående grupp och den första dosen av nästa grupp. Utredaren och sponsorn kommer att granska säkerhets- och tolerabilitetsdata för varje dosnivå innan dosen ökas. Dosen kommer att eskaleras endast om säkerheten och tolerabiliteten för den tidigare dosnivån är acceptabla. De planerade doserna kan ändras, beroende på säkerheten och tolerabiliteten av tidigare doser - en dosnivå kan upprepas eller en lägre dos testas.

Försökspersonerna kommer att screenas inom 4 veckor före deras första dos av testmedicin. De kommer att vara bosatta på avdelningen från inläggningen dag -2 tills de avslutats 72 timmar efter sin sista dos av provmedicinering (dag 13). De kommer att delta i ett uppföljningsbesök 7-10 dagar efter sin sista dos av provläkemedel.

Metoder: Del A och B

Följande bedömningar kommer att göras:

Säkerhet: laboratoriebedömningar (rutinmässig hematologi, biokemi och urinanalys), fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, telemetri (endast del A) fekalt ockult blod, intestinal permeabilitet (förhållandet mellan laktulos och mannitol som utsöndras i urinen, endast del B), fekal flora (endast del B), vitala tecken och biverkningar.

Tolerabilitet: biverkningar. Farmakokinetik: blodprover för analys av MGB-BP-3 och möjliga metaboliter kommer att tas före, och ofta upp till 48 timmar efter dosering i del A, och upp till 12 timmar efter försökspersoners morgondos på dag 1 och upp till 48 timmar efter dosering på dag 10 i del B. Dessutom, i del B, kommer ett blodprov att tas före morgondosen på var och en av dagarna 2-9. Urin kommer att samlas upp i 24 timmar efter varje dos för analys av MGB-BP-3 i del A och i 12 timmar efter morgondosen dag 1 och 10 (endast del B). Avföringsprover kommer att samlas in dagligen fram till 72 timmar efter försökspersoners (slutliga) dos för analys av MGB-BP-3 i varje studietillfälle och i del B under 24 timmar efter dosering på dag 1 och 5.

Primära variabler Säkerhet: vitala tecken, EKG, telemetri (endast del A), fysisk undersökning, laboratoriesäkerhetstester, fekalt ockult blod, intestinal permeabilitet (endast del B), fekal flora (endast del B) Tolerabilitet: biverkningar

Sekundära variabler

Farmakokinetik: PK-parametrar för MGB-BP-3:

Cmax, tmax och i förekommande fall t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (del B), Vd/f (i del A och Vdss/f i del B) och CL/f (i del A) och CLss/f i del B) i plasma Ae0-24 (del A), Ae0-τ (del B) och CLr i urin Mängden MGB-BP-3 som utsöndras i feces.