Az MGB-BP-3 biztonsága, vérszintje és hatásai

Rövid cím: Az MGB-BP-3 biztonsága, vérszintje és hatásai

Az MGB-BP-3 próbagyógyszer az antibakteriális szerek új osztálya, amely szelektíven kötődik a bakteriális DNS kisebb barázdájához, és erős baktericid hatást fejt ki in vitro és in vivo a Clostridium difficile (C. difficile). A C. difficile elleni aktivitása mellett az MGB-BP-3 nagyon erős aktivitást mutat az összes többi vizsgált Gram-pozitív baktérium ellen, beleértve a fogékony és rezisztens Staphylococcus aureus, Streptococcus és Enterococcus ellen is.

Az MGB-BP-3-at a C. difficile fertőzések (CDI) kezelésére fejlesztik.

Célok Elsődleges: Az MGB-BP-3 egyszeri és ismételt orális dózisainak biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése egészséges férfiaknál Másodlagos: Az MGB-BP-3 egyszeri és ismételt orális dózisainak farmakokinetikájának (PK) felmérése egészséges férfiakban.

A próba típusa Ez a próba 2 részből áll, az alábbiak szerint. A rész: I. fázis, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, keresztezett, egyszeri növekvő dózisú vizsgálat egészséges férfiakon.

B rész: I. fázis, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, szekvenciális csoportos, ismételt növekvő dózisú vizsgálat egészséges férfiakon.

Vizsgálati populáció Összesen legfeljebb 40 egészséges férfi (kivéve a helyettesítő alanyokat): 16 alany az A részben és 24 alany a B részben.

Életkor 18-45 év A fő felvételi kritériumok Normotenzív férfi, 18,0-30,9 testtömeg-index (BMI) kg/m2; a klinikai anamnézis, a fizikális vizsgálat, az elektrokardiogram (EKG), az életjelek, valamint a vér és vizelet laboratóriumi vizsgálatai alapján egészségesnek ítélték; hajlandó megbízható fogamzásgátlást alkalmazni; képes teljes körűen tájékozott írásbeli hozzájárulást adni.

Fő kizárási kritériumok Pozitív hepatitis B és C, HIV teszt; súlyos mellékhatás bármely gyógyszerre; kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés; napi 5-nél több cigarettát szívjon el (vagy azzal egyenértékű dohány- vagy nikotinterméket használ); vény nélkül kapható gyógyszert az előző 7 napon belül (a paracetamol kivételével), vagy az előző 28 napban felírt gyógyszert; engedély nélküli gyógyszerek egyéb klinikai vizsgálatában való részvétel, vagy 400 ml-t meghaladó vérveszteség az elmúlt 3 hónapban; életjelek az elfogadható tartományon kívül; klinikailag jelentős kóros leletek a szűrővizsgálat során; akut vagy krónikus betegség; klinikailag jelentős kóros kórtörténet vagy egyidejű egészségügyi állapot; annak lehetősége, hogy az önkéntes nem fog együttműködni.

A vizsgálat tervezése és módszerei A. rész Az A. rész egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett, egyszeri növekvő dózisú vizsgálat 16 egészséges férfin. Az alanyokat 2 8 fős csoportba íratják be (1. és 2. csoport). Minden alanynak 3 tanulmányi szekciója lesz – egyetlen orális adag MGB-BP-3-at kapnak legfeljebb 3 tanulmányi ülés során; 6 önkéntes kap megfelelő placebót 1 vizsgálat során.

Tehát minden dózisszintnél 6 alanyt véletlenszerűen MGB-BP-3-at, 2 alanyt pedig placebót kapnak.

Minden egyes alanynál legalább 4 napos kimosódási időszak telik el a dózisok között, és legalább 6 nap az 1. csoport utolsó adagja és a 2. csoport első adagja között.

A vizsgáló és a megbízó minden dózisszintre vonatkozóan felülvizsgálja a biztonságossági és tolerálhatósági adatokat az adag emelése előtt. Az adag csak akkor emelhető meg, ha az előző dózisszint biztonságossága és tolerálhatósága elfogadható. A tervezett dózisszint a felmerülő biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján módosítható – egy dózisszint megismételhető vagy alacsonyabb dózis tesztelhető. A maximális tesztelt dózis nem haladhatja meg a 2000 mg MGB-BP-3-at, ami kétszer alacsonyabb, mint a NOAEL (nincs megfigyelhető káros hatás szint) kan kutyáknál.

Mivel az MGB-BP-3-at még soha nem adták be embereknek, az első dózisszint lépcsőzetes lesz: 2 vezető alanynak legkésőbb a csoport többi alanyának adagolása előtti napon kerül sor. A vezető alanyok legalább 10 perces időközönként, a többiek pedig szintén legalább 10 perces időközönként kapnak adagot. A vizsgálat vak jellegének megőrzése érdekében a vezető alanyok közül az egyiket véletlenszerűen MGB-BP-3-ra, a másikat pedig placebóra osztják be.

Az A rész a vizsgálat „első emberben” részének tekinthető, ezért a háziorvosi (általános orvosi) válaszokat be kell szerezni az A. részben szereplő alanyokra. Az alanyokat a próbagyógyszer első adagja előtti 4 héten belül szűrik. Mind a 3 vizsgálati ülésükön az alanyok az adagolás előtti naptól (-1. nap) az eljárások befejezéséig a próba gyógyszeradagjuk után 72 órával (4. nap) az osztályon tartózkodnak. Az alanyok 7-10 nappal a próbagyógyszer-adagjuk után utóellenőrző látogatáson vesznek részt.

B rész A B rész egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, szekvenciális csoportos, ismételt növekvő dózisú vizsgálat 24 egészséges férfin.

A megbízó és a vizsgáló 3 dózisszintet választ ki a B. részben vizsgálandó, az A. részben rendelkezésre álló biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján. A B. részben vizsgált legmagasabb teljes napi dózis nem haladja meg az A. részben az elfogadhatóan tolerált legmagasabb dózist, és amelyekkel kapcsolatban nem voltak biztonsági aggályok. A B. rész elkezdődhet az A rész befejezése előtt, feltéve, hogy a beadandó teljes napi adag (vagy magasabb dózis) korábban az A. részben bizonyítottan elfogadhatóan tolerálható és biztonságos.

Az alanyokat 3 8 fős csoportba (3-5. csoport) íratják be. Minden alanynak 1 vizsgálati ülése lesz, melynek során naponta kétszer szájon át MGB-BP-3-at vagy megfelelő placebót kapnak 9 napon keresztül (1-9. nap), és egyszeri adagot a 10. nap reggelén.

Minden csoportban 6 alanyt véletlenszerűen MGB-BP-3-at, 2 alanyt pedig placebót kapnak. Minden csoportban az alanyok legalább 10 perces időközönként kapnak adagot.

Minden növekvő dózisszintnél legalább 6 nap szünet lesz az előző csoport utolsó adagja és a következő csoport első adagja között. A vizsgáló és a szponzor minden dózisszintre vonatkozóan felülvizsgálja a biztonságossági és tolerálhatósági adatokat, mielőtt növelné az adagot. Az adag csak akkor emelhető meg, ha az előző dózisszint biztonságossága és tolerálhatósága elfogadható. A tervezett adagok a korábbi dózisok biztonságosságától és tolerálhatóságától függően változhatnak – egy dózisszint megismételhető, vagy alacsonyabb dózis tesztelhető.

Az alanyokat a próbagyógyszer első adagja előtt 4 héten belül szűrik. Az osztályon tartózkodnak a -2. napon történő felvételtől a próbagyógyszer utolsó adagját követő 72. órában a beavatkozások befejezéséig (13. nap). A próbagyógyszer utolsó adagját követően 7-10 nappal utóellenőrző látogatáson vesznek részt.

Módszerek: A és B rész

A következő értékelések készülnek:

Biztonság: laboratóriumi vizsgálatok (rutin hematológia, biokémia és vizeletvizsgálat), fizikális vizsgálat, 12 elvezetéses EKG, telemetria (csak A rész) rejtett vér székletben, bélpermeabilitás (a laktulóz és a vizelettel kiválasztott mannit aránya, csak B rész), széklet flóra (csak B rész), életjelek és nemkívánatos események.

Tolerálhatóság: nemkívánatos események. Farmakokinetika: vérmintát vesznek az MGB-BP-3 és a lehetséges metabolitok meghatározásához az A. részben leírt adagolás előtt, és gyakran az adagolás után 48 órával, valamint az alanyok reggeli adagja után legfeljebb 12 órával az 1. napon és legfeljebb 48 óráig A B. részben a 10. napon történő adagolás után. Ezenkívül a B. részben vérmintát vesznek a reggeli adag előtt a 2-9. napon. A vizeletet minden egyes adag után 24 órán keresztül gyűjtik az MGB-BP-3 vizsgálatához az A részben, és 12 órával a reggeli adag után az 1. és 10. napon (csak B. rész). A székletmintákat naponta gyűjtik az alanyok (végső) dózisának beadása után 72 óráig az MGB-BP-3 vizsgálatához minden egyes vizsgálati szakaszban, és a B. részben az 1. és 5. napon az adagolás után 24 óráig.

Elsődleges változók Biztonság: életjelek, EKG, telemetria (csak A rész), fizikális vizsgálat, laboratóriumi biztonsági vizsgálatok, okkult vér székletben, bélpermeabilitás (csak B rész), székletflóra (csak B rész) Tolerálhatóság: nemkívánatos események

Másodlagos változók

Farmakokinetika: MGB-BP-3 PK paraméterei:

Cmax, tmax és adott esetben t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (B rész), Vd/f (az A részben és Vdss/f a B részben) és CL/f (az A részben) és CLss/f a B részben) a plazmában Ae0-24 (A rész), Ae0-τ (B rész) és CLr a vizeletben A széklettel kiválasztott MGB-BP-3 mennyisége.