Bezpieczeństwo, poziomy we krwi i skutki MGB-BP-3

Krótki tytuł: Bezpieczeństwo, poziomy we krwi i skutki MGB-BP-3

Lek testowy MGB-BP-3 to nowa klasa środków przeciwbakteryjnych, które wiążą się selektywnie z mniejszymi rowkami bakteryjnego DNA i wykazują silne działanie bakteriobójcze in vitro i in vivo przeciwko Clostridium difficile (C. trudne). Oprócz działania przeciwko C. difficile, MGB-BP-3 wykazuje bardzo silne działanie przeciwko wszystkim innym badanym bakteriom Gram-dodatnim, w tym wrażliwym i opornym Staphylococcus aureus, Streptococcus i Enterococcus.

MGB-BP-3 jest opracowywany do leczenia infekcji C. difficile (CDI).

Cele Główne: Ocena bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych MGB-BP-3 u zdrowych mężczyzn Drugorzędne: Ocena farmakokinetyki (PK) pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych MGB-BP-3 u zdrowych mężczyzn

Rodzaj próby Ta próba zostanie przeprowadzona w 2 częściach, jak poniżej. Część A: Faza I, podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo, krzyżowa próba z pojedynczą rosnącą dawką u zdrowych mężczyzn.

Część B: Faza I, podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo, sekwencyjna próba z powtarzaną rosnącą dawką u zdrowych mężczyzn.

Populacja badana Łącznie do 40 zdrowych mężczyzn (z wyłączeniem pacjentów zastępczych): 16 pacjentów w części A i 24 pacjentów w części B.

Wiek 18-45 lat Główne kryteria włączenia Mężczyzna z prawidłowym ciśnieniem, o wskaźniku masy ciała (BMI) 18,0-30,9 kg/m2; uznana za zdrową na podstawie wywiadu klinicznego, badania fizykalnego, elektrokardiogramu (EKG), parametrów życiowych oraz badań laboratoryjnych krwi i moczu; chęć stosowania skutecznej antykoncepcji; w stanie wyrazić w pełni świadomej pisemnej zgody.

Główne kryteria wykluczające Dodatnie testy na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, HIV; ciężka reakcja niepożądana na jakikolwiek lek; nadużywanie narkotyków lub alkoholu; palić więcej niż 5 papierosów (lub używać równoważnego tytoniu lub wyrobów nikotynowych) dziennie; leki dostępne bez recepty w ciągu ostatnich 7 dni (z wyjątkiem paracetamolu) lub leki na receptę w ciągu ostatnich 28 dni; udział w innych badaniach klinicznych leków nielicencjonowanych lub utrata ponad 400 ml krwi w ciągu ostatnich 3 miesięcy; parametry życiowe poza dopuszczalnym zakresem; istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki podczas oceny przesiewowej; ostra lub przewlekła choroba; klinicznie istotna nieprawidłowa historia medyczna lub współistniejący stan chorobowy; możliwość, że wolontariusz nie będzie współpracował.

Projekt i metody badania Część A Część A to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie z pojedynczą rosnącą dawką u 16 zdrowych mężczyzn. Uczestnicy zostaną zapisani do 2 grup po 8 osób (grupy 1 i 2). Każdy pacjent będzie miał 3 sesje badawcze – otrzyma pojedynczą doustną dawkę MGB-BP-3 w maksymalnie 3 sesjach badawczych; 6 ochotników otrzyma pasujące placebo podczas 1 sesji badawczej.

Tak więc, przy każdym poziomie dawki, 6 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej MGB-BP-3, a 2 osoby zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo.

Okres wypłukiwania będzie wynosił co najmniej 4 dni pomiędzy dawkami dla każdego osobnika i odstęp co najmniej 6 dni między ostatnią dawką w Grupie 1 a pierwszą dawką w Grupie 2.

Badacz i sponsor dokonają przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji dla każdego poziomu dawki przed zwiększeniem dawki. Dawka zostanie zwiększona tylko wtedy, gdy bezpieczeństwo i tolerancja poprzedniego poziomu dawki będą akceptowalne. Planowany poziom dawki może ulec zmianie w oparciu o pojawiające się dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji – poziom dawki może zostać powtórzony lub przetestowana z niższą dawką. Maksymalna badana dawka nie przekroczy 2000 mg MGB-BP-3, czyli 2-krotnie mniej niż NOAEL (poziom bez obserwowanych działań niepożądanych) u samców.

Ponieważ MGB-BP-3 nigdy wcześniej nie był podawany ludziom, pierwszy poziom dawki zostanie rozłożony: 2 wiodące osoby otrzymają dawkę nie później niż dzień przed podaniem dawki pozostałym osobom w grupie. Wiodącym osobnikom podaje się dawki w odstępach co najmniej 10 minut, a pozostałym osobnikom również w odstępach co najmniej 10 minut. Aby zachować ślepy charakter badania, jeden z wiodących pacjentów zostanie losowo przydzielony do grupy otrzymującej MGB-BP-3, a drugi do grupy otrzymującej placebo.

Część A jest uważana za „pierwszą u ludzi” część badania, dlatego należy uzyskać odpowiedzi od lekarza ogólnego (GP) dla pacjentów w Części A. Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego. W każdej z 3 sesji badawczych pacjenci będą przebywać na oddziale od dnia poprzedzającego dawkowanie (Dzień -1) do zakończenia procedur po 72 godzinach od przyjęcia dawki leku próbnego (Dzień 4). Pacjenci wezmą udział w wizycie kontrolnej po 7-10 dniach od przyjęcia dawki próbnego leku.

Część B Część B to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, sekwencyjne, powtarzane badanie z rosnącą dawką u 24 zdrowych mężczyzn.

Sponsor i badacz wybiorą 3 poziomy dawek do zbadania w Części B, w oparciu o dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji z Części A. Najwyższa całkowita dawka dobowa badana w Części B nie przekroczy najwyższej dawki w Części A, która była akceptowalnie tolerowana i dla których nie było obaw o bezpieczeństwo. Część B można rozpocząć przed zakończeniem Części A, pod warunkiem, że wcześniej wykazano, że całkowita dawka dobowa (lub dawka wyższa) jest akceptowalnie tolerowana i bezpieczna w Części A.

Uczestnicy zostaną zapisani do 3 grup po 8 osób (grupy 3-5). Każdy pacjent będzie miał 1 sesję badawczą, podczas której będzie otrzymywał doustne dawki MGB-BP-3 lub odpowiadające im placebo dwa razy dziennie przez 9 dni (dni 1-9) i pojedynczą dawkę rano 10 dnia.

W każdej grupie 6 osób zostanie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej MGB-BP-3, a 2 osoby zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo. Osobnikom w każdej grupie będą dawkowane dawki w odstępach co najmniej 10 minut.

Dla każdego rosnącego poziomu dawki będzie przerwa wynosząca co najmniej 6 dni między ostatnią dawką poprzedniej grupy a pierwszą dawką następnej grupy. Badacz i sponsor dokonają przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji dla każdego poziomu dawki przed zwiększeniem dawki. Dawka zostanie zwiększona tylko wtedy, gdy bezpieczeństwo i tolerancja poprzedniej dawki będą akceptowalne. Zaplanowane dawki mogą ulec zmianie w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji poprzednich dawek – można powtórzyć poziom dawki lub przetestować niższą dawkę.

Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego. Będą przebywać na oddziale od przyjęcia w dniu -2 do zakończenia zabiegów po 72 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki leku próbnego (dzień 13). Wezmą udział w wizycie kontrolnej 7-10 dni po ostatniej dawce leku próbnego.

Metody: Części A i B

Przeprowadzone zostaną następujące oceny:

Bezpieczeństwo: ocena laboratoryjna (rutynowa hematologia, biochemia i analiza moczu), badanie fizykalne, 12-odprowadzeniowe EKG, telemetria (tylko część A) krew utajona w kale, przepuszczalność jelit (stosunek laktulozy do mannitolu wydalanego z moczem, tylko część B), kał flora bakteryjna (tylko część B), parametry życiowe i zdarzenia niepożądane.

Tolerancja: działania niepożądane. Farmakokinetyka: próbki krwi do oznaczenia MGB-BP-3 i możliwych metabolitów będą pobierane przed i często do 48 godzin po podaniu dawki w części A oraz do 12 godzin po porannej dawce w dniu 1 i do 48 godzin po podaniu w Dniu 10 w Części B. Ponadto w Części B zostanie pobrana próbka krwi przed poranną dawką w każdym z Dni 2-9. Mocz będzie pobierany przez 24 godziny po każdej dawce do oznaczenia MGB-BP-3 w części A i przez 12 godzin po dawce porannej w dniu 1 i 10 (tylko część B). Próbki kału będą pobierane codziennie do 72 godzin po (ostatniej) dawce osobników do oznaczenia MGB-BP-3 w każdej sesji badawczej oraz w Części B przez 24 godziny po podaniu dawki w dniach 1 i 5.

Główne zmienne Bezpieczeństwo: parametry życiowe, EKG, telemetria (tylko część A), badanie przedmiotowe, laboratoryjne testy bezpieczeństwa, krew utajona w kale, przepuszczalność jelit (tylko część B), flora kałowa (tylko część B) Tolerancja: zdarzenia niepożądane

Zmienne drugorzędne

Farmakokinetyka: Parametry PK MGB-BP-3:

Cmax, tmax i w stosownych przypadkach t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (część B), Vd/f (w części A i Vdss/f w części B) oraz CL/f (w części A i CLss/f w części B) w osoczu Ae0-24 (część A), Ae0-τ (część B) i CLr w moczu Ilość MGB-BP-3 wydalanej z kałem.