Sicherheit, Blutspiegel und Auswirkungen von MGB-BP-3

Kurztitel: Sicherheit, Blutspiegel und Wirkungen von MGB-BP-3

Studienmedikation MGB-BP-3 ist eine neue Klasse antibakterieller Wirkstoffe, die selektiv an die kleine Furche der bakteriellen DNA binden und eine starke bakterizide In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen Clostridium difficile (C. schwierig). Zusätzlich zu seiner Aktivität gegen C. difficile hat MGB-BP-3 eine sehr starke Aktivität gegen alle anderen getesteten grampositiven Bakterien, einschließlich anfälliger und resistenter Staphylococcus aureus, Streptococcus und Enterococcus.

MGB-BP-3 wird zur Behandlung von C.-difficile-Infektionen (CDI) entwickelt.

Ziele Primär: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von einzelnen und wiederholten oralen Dosen von MGB-BP-3 bei gesunden Männern. Sekundär: Bewertung der Pharmakokinetik (PK) von einzelnen und wiederholten oralen Dosen von MGB-BP-3 bei gesunden Männern

Art der Prüfung Diese Prüfung wird wie folgt in 2 Teilen durchgeführt. Teil A: Phase I, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Einzelstudie mit ansteigender Dosis bei gesunden Männern.

Teil B: Phase I, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, sequentielle Gruppenstudie mit wiederholter aufsteigender Dosis bei gesunden Männern.

Studienpopulation Insgesamt bis zu 40 gesunde Männer (ohne Ersatzsubjekte): 16 Probanden in Teil A und 24 Probanden in Teil B.

Alter 18–45 Jahre Haupteinschlusskriterien Normotonischer Mann mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 18,0–30,9 kg/m2; als gesund auf der Grundlage von Anamnese, körperlicher Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Vitalzeichen und Laboruntersuchungen von Blut und Urin; Bereitschaft zur zuverlässigen Empfängnisverhütung; vollständig informierte schriftliche Einwilligung erteilen können.

Hauptausschlusskriterien Positive Tests auf Hepatitis B & C, HIV; schwere Nebenwirkung auf irgendein Medikament; Drogen- oder Alkoholmissbrauch; täglich mehr als 5 Zigaretten rauchen (oder entsprechende Tabak- oder Nikotinprodukte verwenden); rezeptfreie Medikamente innerhalb der letzten 7 Tage (mit Ausnahme von Paracetamol) oder verschriebene Medikamente während der letzten 28 Tage; Teilnahme an anderen klinischen Studien mit nicht zugelassenen Arzneimitteln oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb der letzten 3 Monate; Vitalfunktionen außerhalb des akzeptablen Bereichs; klinisch relevante auffällige Befunde bei der Screening-Beurteilung; akute oder chronische Krankheit; klinisch relevante anormale Krankengeschichte oder gleichzeitiger medizinischer Zustand; Möglichkeit, dass Freiwillige nicht kooperieren.

Studiendesign und -methoden Teil A Teil A ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit ansteigender Einzeldosis an 16 gesunden Männern. Die Probanden werden in 2 Gruppen von 8 (Gruppen 1 und 2) eingeschrieben. Jedes Subjekt hat 3 Studiensitzungen – sie erhalten eine orale Einzeldosis MGB-BP-3 in bis zu 3 Studiensitzungen; 6 Freiwillige erhalten in 1 Studiensitzung ein passendes Placebo.

Bei jeder Dosisstufe werden also 6 Probanden randomisiert, um MGB-BP-3 zu erhalten, und 2 Probanden werden randomisiert, um Placebo zu erhalten.

Es gibt eine Auswaschphase von mindestens 4 Tagen zwischen den Dosen für jeden Probanden und ein Intervall von mindestens 6 Tagen zwischen der letzten Dosis in Gruppe 1 und der ersten Dosis in Gruppe 2.

Der Prüfarzt und der Sponsor überprüfen die Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten für jede Dosisstufe, bevor sie die Dosis erhöhen. Die Dosis wird nur erhöht, wenn die Sicherheit und Verträglichkeit der vorherigen Dosisstufe akzeptabel sind. Die geplante Dosisstufe kann auf der Grundlage neuer Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten geändert werden – eine Dosisstufe kann wiederholt oder eine niedrigere Dosis getestet werden. Die getestete Höchstdosis wird 2000 mg MGB-BP-3 nicht überschreiten, was 2-mal niedriger ist als der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei männlichen Hunden.

Da MGB-BP-3 noch nie zuvor an Menschen verabreicht wurde, wird die erste Dosisstufe gestaffelt: 2 führende Probanden erhalten die Dosis spätestens am Tag vor der Dosisgabe an die verbleibenden Probanden in der Gruppe. Die führenden Probanden werden in Intervallen von mindestens 10 Minuten dosiert, und die verbleibenden Probanden ebenfalls in Intervallen von mindestens 10 Minuten. Um den blinden Charakter der Studie aufrechtzuerhalten, wird einer der führenden Probanden randomisiert MGB-BP-3 und der andere Placebo erhalten.

Teil A gilt als der „erste am Menschen“-Teil der Studie, daher müssen Antworten von Hausärzten (Allgemeinmedizinern) für die Probanden in Teil A eingeholt werden. Die Probanden werden in den 4 Wochen vor ihrer ersten Dosis der Studienmedikation untersucht. In jeder ihrer 3 Studiensitzungen werden die Probanden vom Tag vor der Verabreichung (Tag -1) bis zum Abschluss der Verfahren 72 h nach ihrer Dosis der Versuchsmedikation (Tag 4) auf der Station bleiben. Die Probanden werden 7-10 Tage nach ihrer Dosis der Studienmedikation an einem Nachuntersuchungsbesuch teilnehmen.

Teil B Teil B ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit sequenziellen Gruppen und wiederholter ansteigender Dosis an 24 gesunden Männern.

Der Sponsor und der Prüfarzt wählen basierend auf den verfügbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten aus Teil A 3 Dosisstufen aus, die in Teil B getestet werden. Die höchste in Teil B getestete Gesamttagesdosis darf die höchste Dosis in Teil A, die akzeptabel vertragen wurde, nicht überschreiten für die es keine Sicherheitsbedenken gab. Teil B kann beginnen, bevor Teil A beendet ist, vorausgesetzt, dass sich die zu verabreichende Gesamttagesdosis (oder eine höhere Dosis) zuvor in Teil A als annehmbar und sicher erwiesen hat.

Die Probanden werden in 3 Gruppen von 8 (Gruppen 3-5) eingeschrieben. Jeder Proband erhält 1 Studiensitzung, in der er 9 Tage lang (Tage 1-9) zweimal täglich orale Dosen von MGB-BP-3 oder ein passendes Placebo und eine Einzeldosis am Morgen von Tag 10 erhält.

In jeder Gruppe werden 6 Probanden randomisiert, um MGB-BP-3 zu erhalten, und 2 Probanden werden randomisiert, um Placebo zu erhalten. Die Probanden in jeder Gruppe werden in Intervallen von mindestens 10 Minuten dosiert.

Für jede aufsteigende Dosisstufe gibt es eine Lücke von mindestens 6 Tagen zwischen der letzten Dosis der vorherigen Gruppe und der ersten Dosis der nächsten Gruppe. Der Prüfarzt und der Sponsor überprüfen die Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten für jede Dosisstufe, bevor sie die Dosis erhöhen. Die Dosis wird nur erhöht, wenn die Sicherheit und Verträglichkeit der vorherigen Dosisstufe akzeptabel sind. Die geplanten Dosen können je nach Sicherheit und Verträglichkeit vorheriger Dosen geändert werden – eine Dosisstufe kann wiederholt oder eine niedrigere Dosis getestet werden.

Die Probanden werden innerhalb von 4 Wochen vor ihrer ersten Dosis der Studienmedikation untersucht. Sie werden von der Aufnahme am Tag -2 bis zum Abschluss der Eingriffe 72 h nach ihrer letzten Dosis der Versuchsmedikation (Tag 13) auf der Station stationär bleiben. Sie werden 7-10 Tage nach ihrer letzten Dosis der Studienmedikation an einem Nachsorgebesuch teilnehmen.

Methoden: Teile A und B

Es werden folgende Bewertungen vorgenommen:

Sicherheit: Laboruntersuchungen (Routine-Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse), körperliche Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Telemetrie (nur Teil A), okkultes Blut im Stuhl, intestinale Permeabilität (das Verhältnis von Lactulose zu Mannitol, das im Urin ausgeschieden wird, nur Teil B), Stuhl Flora (nur Teil B), Vitalfunktionen und unerwünschte Ereignisse.

Verträglichkeit: Nebenwirkungen. Pharmakokinetik: Blutproben für den Nachweis von MGB-BP-3 und möglichen Metaboliten werden vor und häufig bis zu 48 h nach der Einnahme in Teil A und bis zu 12 h nach der morgendlichen Dosis an Tag 1 und bis zu 48 h entnommen nach der Einnahme an Tag 10 in Teil B. Zusätzlich wird in Teil B vor der morgendlichen Dosis an jedem der Tage 2–9 eine Blutprobe entnommen. Urin wird für 24 h nach jeder Dosis für den Assay von MGB-BP-3 in Teil A und für 12 h nach der morgendlichen Dosis an Tag 1 und 10 (nur Teil B) gesammelt. Stuhlproben werden täglich bis 72 h nach der (endgültigen) Dosis der Probanden für die Bestimmung von MGB-BP-3 in jeder Studiensitzung und in Teil B für 24 h nach der Dosierung an den Tagen 1 und 5 entnommen.

Primäre Variablen Sicherheit: Vitalzeichen, EKG, Telemetrie (nur Teil A), körperliche Untersuchung, Laborsicherheitstests, okkultes Blut im Stuhl, Darmpermeabilität (nur Teil B), Stuhlflora (nur Teil B) Verträglichkeit: Nebenwirkungen

Sekundäre Variablen

Pharmakokinetik: PK-Parameter von MGB-BP-3:

Cmax, tmax und gegebenenfalls t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (Teil B), Vd/f (in Teil A und Vdss/f in Teil B) und CL/f (in Teil A und CLss/f in Teil B) im Plasma Ae0-24 (Teil A), Ae0-τ (Teil B) und CLr im Urin Die Menge an MGB-BP-3, die mit dem Stuhl ausgeschieden wird.