Veiligheid, bloedspiegels en effecten van MGB-BP-3

Korte titel: veiligheid, bloedspiegels en effecten van MGB-BP-3

Proefmedicatie MGB-BP-3 is een nieuwe klasse antibacterieel middel dat selectief bindt aan de kleine groef van het bacteriële DNA en een sterke bacteriedodende in vitro en in vivo activiteit bezit tegen Clostridium difficile (C. moeilijk). Naast zijn activiteit tegen C. difficile heeft MGB-BP-3 een zeer sterke activiteit tegen alle andere geteste Gram-positieve bacteriën, inclusief gevoelige en resistente Staphylococcus aureus, Streptococcus en Enterococcus.

MGB-BP-3 wordt ontwikkeld voor de behandeling van C. difficile-infecties (CDI).

Doelstellingen Primair: beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en herhaalde orale doses MGB-BP-3 bij gezonde mannen Secundair: beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van enkelvoudige en herhaalde orale doses MGB-BP-3 bij gezonde mannen

Soort proef Deze proef wordt als volgt in 2 delen uitgevoerd. Deel A: Fase I, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over studie met enkelvoudige oplopende dosis bij gezonde mannen.

Deel B: Fase I, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, sequentiële groep, herhaalde oplopende dosisstudie bij gezonde mannen.

Proefpopulatie Totaal tot 40 gezonde mannen (exclusief vervangende proefpersonen): 16 proefpersonen in deel A en 24 proefpersonen in deel B.

Leeftijd 18-45 jaar Belangrijkste inclusiecriteria Normotensieve man, met een body mass index (BMI) van 18,0-30,9 kg/m2; gezond geacht op basis van een klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG), vitale functies en laboratoriumtests van bloed en urine; bereid om betrouwbare anticonceptie te gebruiken; volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming kunnen geven.

Belangrijkste uitsluitingscriteria Positieve testen op hepatitis B & C, HIV; ernstige bijwerking op een geneesmiddel; drugs- of alcoholmisbruik; meer dan 5 sigaretten per dag rookt (of gelijkwaardige tabaks- of nicotineproducten gebruikt); zelfzorgmedicatie in de afgelopen 7 dagen (met uitzondering van paracetamol), of voorgeschreven medicatie in de afgelopen 28 dagen; deelname aan andere klinische onderzoeken met geneesmiddelen zonder vergunning, of verlies van meer dan 400 ml bloed in de afgelopen 3 maanden; vitale functies buiten het aanvaardbare bereik; klinisch relevante afwijkende bevindingen bij het screeningsonderzoek; acute of chronische ziekte; klinisch relevante abnormale medische geschiedenis of gelijktijdige medische aandoening; mogelijkheid dat de vrijwilliger niet meewerkt.

Onderzoeksopzet en -methoden Deel A Deel A is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie met enkelvoudige oplopende dosis bij 16 gezonde mannen. De proefpersonen worden ingeschreven in 2 groepen van 8 (groep 1 en 2). Elke proefpersoon krijgt 3 studiesessies - ze krijgen een enkele orale dosis MGB-BP-3 in maximaal 3 studiesessies; 6 vrijwilligers krijgen een bijpassende placebo in 1 studiesessie.

Dus bij elk dosisniveau worden 6 proefpersonen gerandomiseerd om MGB-BP-3 te krijgen en 2 proefpersonen worden gerandomiseerd om placebo te krijgen.

Er zal een wash-outperiode zijn van ten minste 4 dagen tussen de doses voor elke proefpersoon, en een interval van ten minste 6 dagen tussen de laatste dosis in groep 1 en de eerste dosis in groep 2.

De onderzoeker en sponsor zullen de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens voor elk dosisniveau bekijken voordat de dosis wordt verhoogd. De dosis wordt alleen verhoogd als de veiligheid en verdraagbaarheid van het vorige dosisniveau acceptabel zijn. Het geplande dosisniveau kan worden gewijzigd op basis van opkomende veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens - een dosisniveau kan worden herhaald of een lagere dosis worden getest. De maximale geteste dosis zal niet hoger zijn dan 2000 mg MGB-BP-3, wat 2 maal lager is dan de NOAEL (no Observed Adverse Effect Level) bij reuen.

Omdat MGB-BP-3 nog nooit eerder aan mensen is toegediend, wordt het eerste dosisniveau gespreid: 2 leidende proefpersonen krijgen de dosis niet later dan de dag voordat de resterende proefpersonen in de groep worden gedoseerd. De leidende proefpersonen zullen worden gedoseerd met tussenpozen van minimaal 10 minuten, en de overige proefpersonen ook met tussenpozen van minimaal 10 minuten. Om het blinde karakter van de studie te behouden, zal 1 van de leidende proefpersonen gerandomiseerd worden om MGB-BP-3 te krijgen en de andere om placebo.

Deel A wordt beschouwd als het 'eerste bij mensen'-gedeelte van het onderzoek, dus antwoorden van de huisarts (huisarts) moeten worden verkregen voor de proefpersonen in deel A. Proefpersonen zullen worden gescreend gedurende de 4 weken voorafgaand aan hun eerste dosis proefmedicatie. In elk van hun 3 studiesessies zullen de proefpersonen op de afdeling verblijven vanaf de dag vóór de dosering (dag -1) tot de voltooiing van de procedures 72 uur na hun dosis proefmedicatie (dag 4). De proefpersonen zullen 7-10 dagen na hun dosis proefmedicatie een vervolgbezoek bijwonen.

Deel B Deel B is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, sequentiële groep, herhaalde oplopende dosisstudie bij 24 gezonde mannen.

De sponsor en onderzoeker zullen 3 dosisniveaus selecteren om te testen in deel B, op basis van beschikbare veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens uit deel A. De hoogste totale dagelijkse dosis getest in deel B zal niet hoger zijn dan de hoogste dosis in deel A die acceptabel werd verdragen en waarvoor geen veiligheidsproblemen waren. Deel B kan beginnen voordat deel A is afgelopen, op voorwaarde dat eerder is aangetoond dat de totale dagelijkse dosis die moet worden gegeven (of een hogere dosis) acceptabel wordt verdragen en veilig is in deel A.

De proefpersonen worden ingeschreven in 3 groepen van 8 (groepen 3-5). Elke proefpersoon krijgt 1 studiesessie, waarin ze gedurende 9 dagen (dag 1-9) tweemaal daags orale doses MGB-BP-3 of een bijpassende placebo krijgen, en een enkele dosis op de ochtend van dag 10.

In elke groep worden 6 proefpersonen gerandomiseerd om MGB-BP-3 te krijgen en 2 proefpersonen worden gerandomiseerd om placebo te krijgen. Proefpersonen in elke groep zullen worden gedoseerd met tussenpozen van ten minste 10 minuten.

Voor elk oplopend dosisniveau is er een gat van minimaal 6 dagen tussen de laatste dosis van de vorige groep en de eerste dosis van de volgende groep. De onderzoeker en sponsor zullen de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens voor elk dosisniveau bekijken alvorens de dosis te verhogen. De dosis wordt alleen verhoogd als de veiligheid en verdraagbaarheid van het vorige dosisniveau acceptabel zijn. De geplande doses kunnen worden gewijzigd, afhankelijk van de veiligheid en verdraagbaarheid van eerdere doses - een dosisniveau kan worden herhaald of een lagere dosis worden getest.

Proefpersonen worden binnen 4 weken voor hun eerste dosis proefmedicatie gescreend. Ze verblijven op de afdeling vanaf opname op dag -2 tot voltooiing van de procedures 72 uur na hun laatste dosis proefmedicatie (dag 13). Ze zullen een vervolgbezoek bijwonen 7-10 dagen na hun laatste dosis proefmedicatie.

Methoden: deel A en B

De volgende beoordelingen zullen worden gemaakt:

Veiligheid: laboratoriumbeoordelingen (routinematige hematologie, biochemie en urineonderzoek), lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, telemetrie (alleen deel A) occult fecaal bloed, intestinale permeabiliteit (de verhouding van lactulose tot mannitol uitgescheiden in de urine, alleen deel B), fecaal flora (alleen deel B), vitale functies en bijwerkingen.

Verdraagbaarheid: bijwerkingen. Farmacokinetisch: bloedmonsters voor assay van MGB-BP-3 en mogelijke metabolieten zullen worden genomen vóór, en vaak tot 48 uur na dosering in deel A, en tot 12 uur na de ochtenddosis van proefpersonen op dag 1 en tot 48 uur na dosering op dag 10 in deel B. Bovendien zal in deel B een bloedmonster worden afgenomen vóór de ochtenddosis op elk van de dagen 2-9. Urine wordt verzameld gedurende 24 uur na elke dosis voor de assay van MGB-BP-3 in deel A, en gedurende 12 uur na de ochtenddosis op dag 1 en 10 (alleen deel B). Fecale monsters zullen dagelijks worden verzameld tot 72 uur na de (laatste) dosis van de proefpersoon voor assay van MGB-BP-3 in elke studiesessie, en in deel B gedurende 24 uur na dosering op dag 1 en 5.

Primaire variabelen Veiligheid: vitale functies, ECG, telemetrie (alleen deel A), lichamelijk onderzoek, laboratoriumveiligheidstesten, occult fecaal bloed, darmpermeabiliteit (alleen deel B), fecale flora (alleen deel B) Verdraagbaarheid: bijwerkingen

Secundaire variabelen

Farmacokinetiek: PK-parameters van MGB-BP-3:

Cmax, tmax en eventueel t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (deel B), Vd/f (in deel A en Vdss/f in deel B) en CL/f (in deel A en CLss/f in deel B) in plasma Ae0-24 (deel A), Ae0-τ (deel B) en CLr in urine De hoeveelheid MGB-BP-3 uitgescheiden in feces.