Sikkerhed, blodniveauer og virkninger af MGB-BP-3

Kort titel: Sikkerhed, blodniveauer og virkninger af MGB-BP-3

Forsøgsmedicin MGB-BP-3 er en ny klasse af antibakterielle midler, der binder sig selektivt til den bakterielle DNA-minor groove og har stærk bakteriedræbende in vitro og in vivo aktivitet mod Clostridium difficile (C. vanskelig). Ud over sin aktivitet mod C. difficile har MGB-BP-3 meget stærk aktivitet mod alle andre testede gram-positive bakterier, herunder modtagelige og resistente Staphylococcus aureus, Streptococcus og Enterococcus.

MGB-BP-3 udvikles til behandling af C. difficile infektioner (CDI).

Mål Primær: At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​enkelt og gentagne orale doser af MGB-BP-3 hos raske mænd Sekundært: At vurdere farmakokinetikken (PK) af enkelt og gentagne orale doser af MGB-BP-3 hos raske mænd

Type af forsøg Dette forsøg vil blive udført i 2 dele, som følger. Del A: Fase I, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, crossover, enkelt stigende dosisforsøg hos raske mænd.

Del B: Fase I, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, sekventiel gruppe, gentagen stigende dosisforsøg hos raske mænd.

Forsøgspopulation I alt op til 40 raske mænd (eksklusive erstatningspersoner): 16 forsøgspersoner i del A og 24 forsøgspersoner i del B.

Alder 18-45 år Primære inklusionskriterier Normotensiv mand med et kropsmasseindeks (BMI) på 18,0-30,9 kg/m2; anses for at være rask på grundlag af en klinisk historie, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG), vitale tegn og laboratorietest af blod og urin; villig til at bruge pålidelig prævention; i stand til at give fuldt informeret skriftligt samtykke.

Primære udelukkelseskriterier Positive tests for hepatitis B & C, HIV; alvorlig bivirkning af ethvert lægemiddel; stof- eller alkoholmisbrug; ryge mere end 5 cigaretter (eller brug af tilsvarende tobaks- eller nikotinprodukter) dagligt; håndkøbsmedicin inden for de foregående 7 dage (med undtagelse af paracetamol), eller ordineret medicin inden for de foregående 28 dage; deltagelse i andre kliniske forsøg med lægemidler uden licens eller tab af mere end 400 ml blod inden for de foregående 3 måneder; vitale tegn uden for det acceptable område; klinisk relevante abnorme fund ved screeningsvurderingen; akut eller kronisk sygdom; klinisk relevant unormal sygehistorie eller samtidig medicinsk tilstand; mulighed for, at frivillige ikke vil samarbejde.

Forsøgsdesign og metoder Del A Del A er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over, enkelt stigende dosisforsøg med 16 raske mænd. Emner vil blive indskrevet i 2 grupper af 8 (gruppe 1 og 2). Hvert forsøgsperson vil have 3 undersøgelsessessioner - de vil modtage en enkelt oral dosis af MGB-BP-3 i op til 3 undersøgelsessessioner; 6 frivillige vil modtage matchende placebo i 1 undersøgelsessession.

Så på hvert dosisniveau vil 6 forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage MGB-BP-3, og 2 forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage placebo.

Der vil være en udvaskningsperiode på mindst 4 dage mellem doser for hvert forsøgsperson, og et interval på mindst 6 dage mellem den sidste dosis i gruppe 1 og den første dosis i gruppe 2.

Investigator og sponsor vil gennemgå sikkerheds- og tolerabilitetsdataene for hvert dosisniveau, før dosis øges. Dosis vil kun blive eskaleret, hvis sikkerheden og tolerabiliteten af ​​det tidligere dosisniveau er acceptabel. Det planlagte dosisniveau kan ændres, baseret på nye sikkerheds- og tolerabilitetsdata - et dosisniveau kan gentages eller en lavere dosis testes. Den maksimale testede dosis vil ikke overstige 2000 mg MGB-BP-3, hvilket er 2 gange lavere end NOAEL (ingen observeret uønsket effektniveau) hos hanhunde.

Fordi MGB-BP-3 aldrig er blevet givet til mennesker før, vil det første dosisniveau blive forskudt: 2 førende forsøgspersoner vil blive doseret senest dagen før de resterende forsøgspersoner i gruppen doseres. De førende forsøgspersoner vil blive doseret med intervaller på mindst 10 minutter, og de resterende forsøgspersoner også med intervaller på mindst 10 minutter. For at bevare undersøgelsens blinde karakter vil 1 af de førende forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage MGB-BP-3 og den anden til placebo.

Del A anses for at være den 'første i menneskelige' del af undersøgelsen, så svar fra praktiserende læger skal indhentes for forsøgspersonerne i del A. Forsøgspersoner vil blive screenet i løbet af de 4 uger før deres første dosis af forsøgsmedicin. I hver af deres 3 undersøgelsessessioner vil forsøgspersonerne opholde sig på afdelingen fra dagen før dosering (dag -1), indtil procedurerne er afsluttet 72 timer efter deres dosis af forsøgsmedicin (dag 4). Forsøgspersonerne vil deltage i et opfølgningsbesøg 7-10 dage efter deres dosis af forsøgsmedicin.

Del B Del B er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, sekventiel gruppeforsøg med gentagne stigende doser i 24 raske mænd.

Sponsoren og investigatoren vil vælge 3 dosisniveauer, der skal testes i del B, baseret på tilgængelige sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra del A. Den højeste samlede daglige dosis testet i del B vil ikke overstige den højeste dosis i del A, som blev acceptabelt tolereret og som der ikke var nogen sikkerhedsmæssige betænkeligheder for. Del B kan starte før del A er afsluttet, forudsat at den samlede daglige dosis, der skal gives (eller en højere dosis), tidligere har vist sig at være acceptabelt tolereret og sikker i del A.

Emner vil blive tilmeldt 3 grupper af 8 (gruppe 3-5). Hvert forsøgsperson vil have 1 undersøgelsessession, hvor de vil modtage to gange daglige orale doser af MGB-BP-3 eller matchende placebo i 9 dage (dage 1-9) og en enkelt dosis om morgenen dag 10.

I hver gruppe vil 6 forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage MGB-BP-3, og 2 forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage placebo. Forsøgspersoner i hver gruppe vil blive doseret med intervaller på mindst 10 minutter.

For hvert stigende dosisniveau vil der være et mellemrum på mindst 6 dage mellem den sidste dosis af den forrige gruppe og den første dosis af den næste gruppe. Investigator og sponsor vil gennemgå sikkerheds- og tolerabilitetsdata for hvert dosisniveau, før dosis øges. Dosis vil kun blive eskaleret, hvis sikkerheden og tolerabiliteten af ​​det tidligere dosisniveau er acceptabel. De planlagte doser kan ændres afhængigt af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​tidligere doser - et dosisniveau kan gentages eller en lavere dosis testes.

Forsøgspersoner vil blive screenet inden for 4 uger før deres første dosis af forsøgsmedicin. De vil være bosiddende på afdelingen fra indlæggelse på dag -2 til afslutning af procedurer 72 timer efter deres sidste dosis af forsøgsmedicin (dag 13). De vil deltage i et opfølgningsbesøg 7-10 dage efter deres sidste dosis af prøvemedicin.

Metoder: Del A og B

Følgende vurderinger vil blive foretaget:

Sikkerhed: laboratorievurderinger (rutinemæssig hæmatologi, biokemi og urinanalyse), fysisk undersøgelse, 12-aflednings EKG, telemetri (kun del A) fækalt okkult blod, intestinal permeabilitet (forholdet mellem lactulose og mannitol udskilt i urinen, kun del B), fækal flora (kun del B), vitale tegn og bivirkninger.

Tolerabilitet: bivirkninger. Farmakokinetik: Blodprøver til analyse af MGB-BP-3 og mulige metabolitter vil blive taget før, og ofte op til 48 timer efter dosering i del A, og op til 12 timer efter forsøgspersoners morgendosis på dag 1 og op til 48 timer efter dosering på dag 10 i del B. Derudover vil der i del B blive taget en blodprøve før morgendosis på hver af dag 2-9. Urin vil blive opsamlet i 24 timer efter hver dosis til analyse af MGB-BP-3 i del A og i 12 timer efter morgendosis på dag 1 og 10 (kun del B). Fækale prøver vil blive indsamlet dagligt indtil 72 timer efter forsøgspersoners (endelige) dosis til analyse af MGB-BP-3 i hver undersøgelsessession og i del B i 24 timer efter dosering på dag 1 og 5.

Primære variabler Sikkerhed: vitale tegn, EKG, telemetri (kun del A), fysisk undersøgelse, laboratoriesikkerhedstest, fækalt okkult blod, intestinal permeabilitet (kun del B), fækal flora (kun del B) Tolerabilitet: bivirkninger

Sekundære variable

Farmakokinetik: PK-parametre for MGB-BP-3:

Cmax, tmax og eventuelt t½, AUC0-t, AUC0-∞, Ctrough, AUC 0-τ (del B), Vd/f (i del A og Vdss/f i del B) og CL/f (i del A) og CLss/f i del B) i plasma Ae0-24 (del A), Ae0-τ (del B) og CLr i urin Mængden af ​​MGB-BP-3 udskilt i fæces.